【摘要】：第一部分：與Talpid3相結(jié)合的中心體蛋白Cep120參與中心粒復(fù)制和小腦顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖 顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞(Granule neuron progenitors GNPs)在小腦的神經(jīng)元類型中最為豐富。浦肯野細(xì)胞分泌的刺猬因子(Sonic hedgehog Shh)參與顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖和小腦發(fā)育。Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo)依賴于從母體中心粒生長(zhǎng)出的初級(jí)纖毛。中心粒一個(gè)細(xì)胞周期只能復(fù)制一次,負(fù)責(zé)有絲分裂器的組裝。最近研究表明,纖毛的功能和小腦形態(tài)發(fā)生相關(guān),但中心粒的復(fù)制在小腦發(fā)育中的作用是未知的。本文研究表明,中心體蛋白Cep120非對(duì)稱地主要分布在子代中心粒并與另外一種中心體蛋白Talpid3(Ta3)相互作用。Cep120這種非對(duì)稱的定位依賴于Ta3。Cep120無(wú)效突變小鼠死于妊娠早期伴有心臟發(fā)育路徑異常。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)條件敲除Cep120可導(dǎo)致腦積水和嚴(yán)重的小腦發(fā)育不良,其主要原因是室管膜細(xì)胞不能生長(zhǎng)纖毛和小腦顆粒神經(jīng)元前體細(xì)胞不能接收Shh信號(hào)的刺激從而不能增殖。細(xì)胞生物學(xué)研究表明,Cep120蛋白的缺失導(dǎo)致中心粒不能復(fù)制和纖毛不能生長(zhǎng),這兩個(gè)因素共同導(dǎo)致Cep120突變小腦的嚴(yán)重發(fā)育不良。因此,我們的研究首次將中心粒復(fù)制必需的中心體蛋白和小腦的形態(tài)發(fā)生聯(lián)系起來(lái)。 第二部分：Wdr34基因參與鼠初級(jí)纖毛內(nèi)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和Sonic Hdgehog信號(hào)通路傳導(dǎo) 雙向轉(zhuǎn)運(yùn)(正向與逆向)動(dòng)力蛋白控制IFT系統(tǒng)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)參與初級(jí)纖毛的生長(zhǎng)和維持與Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo)。Wdr34基因是人體內(nèi)細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白Dynein2的中鏈,在人發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用,然而目前并不確定Wdr34基因在發(fā)育過程中的具體作用機(jī)制。我們通過成功制作了小鼠Wdr34基因敲除小鼠的模型,發(fā)現(xiàn)Wdr34蛋白位于微管、中心粒和初級(jí)纖毛內(nèi),通過影響逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能,致使初級(jí)纖毛的生長(zhǎng)異常,進(jìn)而抑制了Shh信號(hào)通路的傳導(dǎo),最后導(dǎo)致異常表型的發(fā)生。同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)了Wdr34基因突變影響細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白的重鏈和輕鏈進(jìn)入初級(jí)纖毛,從而證實(shí)了中鏈Wdr34在細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白Dynein2中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。AC3蛋白進(jìn)入纖毛內(nèi)依賴于Wdr34,說(shuō)明了逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的Wdr34蛋白同時(shí)具有正向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入初級(jí)纖毛的功能。另外,Wdr34蛋白能促進(jìn)中心粒和纖毛的生長(zhǎng),在細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂中發(fā)揮著重要作用,可能參與腫瘤的形成。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R3416

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2763426