【摘要】：第一部分：與Talpid3相結合的中心體蛋白Cep120參與中心粒復制和小腦顆粒神經(jīng)元前體細胞增殖 顆粒神經(jīng)元前體細胞(Granule neuron progenitors GNPs)在小腦的神經(jīng)元類型中最為豐富。浦肯野細胞分泌的刺猬因子(Sonic hedgehog Shh)參與顆粒神經(jīng)元前體細胞增殖和小腦發(fā)育。Shh信號通路的傳導依賴于從母體中心粒生長出的初級纖毛。中心粒一個細胞周期只能復制一次,負責有絲分裂器的組裝。最近研究表明,纖毛的功能和小腦形態(tài)發(fā)生相關,但中心粒的復制在小腦發(fā)育中的作用是未知的。本文研究表明,中心體蛋白Cep120非對稱地主要分布在子代中心粒并與另外一種中心體蛋白Talpid3(Ta3)相互作用。Cep120這種非對稱的定位依賴于Ta3。Cep120無效突變小鼠死于妊娠早期伴有心臟發(fā)育路徑異常。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)條件敲除Cep120可導致腦積水和嚴重的小腦發(fā)育不良,其主要原因是室管膜細胞不能生長纖毛和小腦顆粒神經(jīng)元前體細胞不能接收Shh信號的刺激從而不能增殖。細胞生物學研究表明,Cep120蛋白的缺失導致中心粒不能復制和纖毛不能生長,這兩個因素共同導致Cep120突變小腦的嚴重發(fā)育不良。因此,我們的研究首次將中心粒復制必需的中心體蛋白和小腦的形態(tài)發(fā)生聯(lián)系起來。 第二部分：Wdr34基因參與鼠初級纖毛內(nèi)逆向轉運和Sonic Hdgehog信號通路傳導 雙向轉運(正向與逆向)動力蛋白控制IFT系統(tǒng)的蛋白轉運參與初級纖毛的生長和維持與Shh信號通路的傳導。Wdr34基因是人體內(nèi)細胞質(zhì)動力蛋白Dynein2的中鏈,在人發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用,然而目前并不確定Wdr34基因在發(fā)育過程中的具體作用機制。我們通過成功制作了小鼠Wdr34基因敲除小鼠的模型,發(fā)現(xiàn)Wdr34蛋白位于微管、中心粒和初級纖毛內(nèi),通過影響逆向轉運功能,致使初級纖毛的生長異常,進而抑制了Shh信號通路的傳導,最后導致異常表型的發(fā)生。同時,我們還發(fā)現(xiàn)了Wdr34基因突變影響細胞質(zhì)動力蛋白的重鏈和輕鏈進入初級纖毛,從而證實了中鏈Wdr34在細胞質(zhì)動力蛋白Dynein2中發(fā)揮著至關重要的作用。AC3蛋白進入纖毛內(nèi)依賴于Wdr34,說明了逆向轉運的Wdr34蛋白同時具有正向轉運蛋白進入初級纖毛的功能。另外,Wdr34蛋白能促進中心粒和纖毛的生長,在細胞的生長與分裂中發(fā)揮著重要作用,可能參與腫瘤的形成。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R3416

【共引文獻】

相關期刊論文 前10條

1 牛昀;張彤文;王穎;韋麗;魏錫胤;牛瑞芳;;乳腺癌前病變和乳腺癌中α、γ-tubulin蛋白表達的免疫熒光定量分析及其意義(英文)[J];Chinese Journal of Clinical Oncology;2008年01期

2 ;Significance of β-tubulin Expression in Breast Premalignant Lesions and Carcinomas[J];Chinese Journal of Clinical Oncology;2008年02期

3 聶昊;杜衛(wèi)華;郝海生;王宗禮;王棟;朱化彬;;CDK2和P53在細胞中心體復制與調(diào)控中的作用[J];中國畜牧獸醫(yī);2008年12期

4 張楠;李哲;郭農(nóng)建;;中心體擴增與腫瘤[J];國際腫瘤學雜志;2006年01期

5 傅海濤;楊敏;仲人前;;Hedgehog信號通路在肝臟疾病中的研究進展[J];國際檢驗醫(yī)學雜志;2013年23期

6 鄒霞;李筠;周建峰;;斑馬魚胚胎左右不對稱發(fā)育的研究現(xiàn)狀與展望[J];山東農(nóng)業(yè)科學;2013年10期

7 羅興燕;張梅;劉進;舒茂;;驅(qū)動蛋白Eg5抑制劑在腫瘤研究中的進展[J];重慶醫(yī)學;2013年26期

8 張鑫;林碧華;李繼霞;周克元;;鼻咽癌腫瘤干細胞的研究進展[J];廣東醫(yī)學;2013年21期

9 周慧;張軍;;幽門螺桿菌脂多糖和刺猬蛋白信號通路與胃癌關系的研究進展[J];國際消化病雜志;2013年06期

10 吳杰;宋磊;趙丹懿;郭冰;;肝細胞癌中BTG2基因的表達及其對肝細胞癌細胞增殖和凋亡影響的研究[J];大連醫(yī)科大學學報;2013年06期

相關會議論文 前1條

1 邢萬金;莫日根;;遺傳學教學中在細胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性[A];2014全國遺傳學理論與實驗教學研討會會議手冊及論文集[C];2014年

相關博士學位論文 前10條

1 毛愛平;cIAP1/2調(diào)控IFN-β誘導表達的分子機制[D];武漢大學;2011年

2 柳林;NPHP-8對線蟲纖毛形態(tài)和功能的影響及INS-1細胞囊泡胞吐胞吞偶聯(lián)的研究[D];華中科技大學;2011年

3 陳穎;中心體與端粒酶在大鼠肝癌與小鼠皮膚癌發(fā)生中的動態(tài)變化及相關性分析[D];山東大學;2006年

4 石立松;單基因遺傳病的致病基因定位及候選基因分析[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2007年

5 劉蓉;應用轉基因技術研究Bacp/Nlp在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2007年

6 趙謹;1. HOXD13基因p.Q317R突變和多聚丙氨酸延展突變的功能研究 2. X-連鎖無汗/少汗型外胚層發(fā)育不良中EDA基因致病突變鑒定[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2008年

7 曹麗華;不同肢端畸形中基因突變鑒定及致病機制研究[D];中國醫(yī)科大學;2009年

8 錢穎;應用RNAi技術抑制Pin1基因表達對宮頸癌生物學行為的影響及其機制研究[D];華中科技大學;2008年

9 鐘波;MITA介導的細胞抗病毒反應信號轉導及其調(diào)節(jié)機制[D];武漢大學;2010年

10 韋星;新基因MIP2的表達及心肌細胞保護作用研究[D];中南大學;2010年

相關碩士學位論文 前10條

1 曲歌;乳寧湯對乳腺癌患者術后化療增效減毒作用的臨床研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學;2010年

2 宮立成;HOXD13基因多聚丙氨酸延展突變致一獨特臨床表現(xiàn)的并指（趾）多指（趾）家系[D];吉林大學;2011年

3 何海;中心體異常擴增在宮頸病變中的表達及其與高危人乳頭瘤病毒感染的相關性研究[D];暨南大學;2011年

4 郭苗莉;應用基因表達譜芯片研究MNNG誘致小鼠胚胎畸形肢體基因表達的變化[D];第二軍醫(yī)大學;2002年

5 李哲;中心體與端粒酶在乳腺癌發(fā)生中的動態(tài)變化及相關性分析[D];山東大學;2006年

6 王慧玲;一先天性并（多）指（趾）家系的表型及HOXD13基因突變分析[D];鄭州大學;2007年

7 楊雪;中心體相關激酶Nek2與乳腺癌前病變及早期癌變的相關性研究[D];天津醫(yī)科大學;2007年

8 高玉霞;乳腺癌前病變及乳腺癌中與中心體異常相關的染色體基因組DNA異常的研究[D];天津醫(yī)科大學;2008年

9 聶昊;中心體復制調(diào)控相關蛋白亞細胞結構定位的研究[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學;2008年

10 徐一鳴;中心體微管蛋白-α、γ及ki-67在宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸浸潤癌中的表達及意義[D];華中科技大學;2007年

本文編號：2763426