【摘要】：研究背景:抑郁癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病,作為引起死亡和殘疾的十大疾病之一正嚴(yán)重威脅人類的健康并給家庭和社會(huì)帶來巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),至2020年抑郁癥將成為全球第二大疾病,此外抑郁癥還是導(dǎo)致其他疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,這些疾病包括,癌癥,貧血,癲癇,和心血管病。盡管抑郁癥正嚴(yán)重威脅著人們的健康,然而目前全世界范圍內(nèi)對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不夠完善�？紤]到抑郁癥的發(fā)生可能與多個(gè)大腦區(qū)域和多種類型細(xì)胞的功能障礙有關(guān),這也加大了研究抑郁癥發(fā)病機(jī)制和開展有效抗抑郁治療的難度。雖然目前已有的抗抑郁治療,對(duì)大多數(shù)的患者有一定的療效,但仍有20%-30%的患者,對(duì)各種治療方法無反應(yīng),此外,更多的患者抗抑郁治療效果一直不夠理想。近年的研究表明,精氨酸經(jīng)脫羧反應(yīng)后的產(chǎn)物胍基丁胺參與機(jī)體情緒的調(diào)節(jié)。在嚙齒類動(dòng)物抑郁模型中,胍基丁胺被認(rèn)為具有良好的抗抑郁作用。作為一種內(nèi)源性的神經(jīng)調(diào)質(zhì),胍基丁胺在腦內(nèi)作用廣泛(包括阻斷細(xì)胞膜鈣離子通道和一氧化氮合酶(NOS)和NMDA受體,激活突觸后的一些受體包括煙堿受體、咪唑啉I1,I2受體、腎上腺素能α2受體、五羥色胺5-HT2A和5-HT3受體等)。雖然同氯胺酮以及單胺類抗抑郁藥物一樣,胍基丁胺的抗抑郁機(jī)制同樣無明確定論,并且考慮到胍基丁胺在腦中廣泛的生物學(xué)作用,使得研究其具體的抗抑郁機(jī)制變得更加困難,但是作為內(nèi)源性物質(zhì),胍基丁胺具有在治療抑郁癥的劑量下目前尚未發(fā)現(xiàn)或僅有很小的副作用這一重要優(yōu)點(diǎn)�？紤]到胍基丁胺是內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì),其在體內(nèi)尤其是腦內(nèi)與抑郁癥高度相關(guān)的腦區(qū)的合成與代謝必然與其發(fā)揮抗抑郁作用密切相關(guān),而在這些關(guān)鍵腦區(qū),各種可以改變胍基丁胺分解代謝水平的酶很有可能成為胍基丁胺抗抑郁治療的新靶點(diǎn)。研究目的:研究胍基丁胺在腦內(nèi)的代謝過程是否參與實(shí)驗(yàn)大鼠抑郁樣行為的改變,并探索這一變化發(fā)生的具體腦部區(qū)域,以及改變其在關(guān)鍵腦區(qū)的代謝水平能否發(fā)揮抗抑郁作用。研究?jī)?nèi)容:(1)外源性給予胍基丁胺對(duì)慢性束縛應(yīng)激(CRS)大鼠的抑郁樣行為的影響建立實(shí)驗(yàn)大鼠CRS模型,將SD(Sprague Dawley)大鼠隨機(jī)平均分為對(duì)照組(control)、慢性束縛應(yīng)激組(CRS)和CRS加胍基丁胺給藥組(CRS+agmatine)。給藥組通過腹腔注射給予外源性的胍基丁胺,通過開放礦場(chǎng)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn),觀察胍基丁胺對(duì)CRS大鼠的抑郁樣行為的影響。(2)驗(yàn)證胍基丁胺水解酶(AGMAT)在大鼠抑郁相關(guān)腦區(qū)的表達(dá)及經(jīng)CRS后的改變通過使用免疫熒光技術(shù),對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠海馬區(qū)和前額葉皮質(zhì)的組織切片進(jìn)行觀察。通過western-blot,分別對(duì)對(duì)照組(control)和慢性束縛應(yīng)激組(CRS)海馬區(qū)和前額葉皮質(zhì)區(qū)組織中AGMAT進(jìn)行定量分析,觀察CRS對(duì)其表達(dá)的影響。(3)通過使用AAV干擾CRS組大鼠海馬區(qū)AGMAT的表達(dá),觀察對(duì)CRS大鼠抑郁樣行為的影響將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(control-eGFP),慢性束縛應(yīng)激組(CRS-eGFP)和經(jīng)過AAV注射shRNA干擾AGMAT表達(dá)的束縛應(yīng)激組(CRS-shAGMAT)。通過開放礦場(chǎng)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn),觀察通過干擾大鼠AGMAT的表達(dá),對(duì)CRS大鼠抑郁樣行為表現(xiàn)的影響。結(jié)果:(1)對(duì)比于正常對(duì)照組的大鼠,經(jīng)過CRS應(yīng)激刺激的大鼠在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中在中央?yún)^(qū)平均停留的時(shí)間明顯減少,在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中平均不動(dòng)時(shí)間明顯提高,并且這些差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。經(jīng)過3周,20mg/(kg*天)的胍基丁胺腹腔注射的實(shí)驗(yàn)大鼠,在同樣經(jīng)歷了CRS后,其在曠場(chǎng)中央?yún)^(qū)的平均停留時(shí)間,和強(qiáng)迫游泳中的平均不動(dòng)時(shí)間對(duì)比單純對(duì)照組均無明顯改變,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)通過免疫熒光(IF)的實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)AGMAT在皮質(zhì)前額葉和海馬這兩個(gè)與抑郁癥密切相關(guān)的腦區(qū)均有豐富的表達(dá)。并且對(duì)比于control組,CRS組實(shí)驗(yàn)大鼠海馬區(qū)AGMAT表達(dá)明顯上調(diào)(P0.05),而在前額葉皮質(zhì)這一區(qū)域無明顯變化。(3)CRS-eGFP組對(duì)比其他兩組實(shí)驗(yàn)大鼠在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中在中央?yún)^(qū)平均停留的時(shí)間明顯減少,在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中平均不動(dòng)時(shí)間對(duì)比其他兩組明顯提高,并且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(P0.05)。而經(jīng)過AAV注射shRNA的干擾表達(dá)應(yīng)激組(CRS-shAGMAT)大鼠對(duì)比對(duì)照組(control-eGFP)在曠場(chǎng)中央?yún)^(qū)停留時(shí)間和強(qiáng)迫游泳中的不動(dòng)時(shí)間均無明顯差異。結(jié)論:(1)外源性給予胍基丁胺可以抑制CRS引起的大鼠抑郁樣行為改變。(2)AGMAT廣泛分布于在大鼠海馬和皮質(zhì)前額葉。(3)CRS可以引起大鼠大腦海馬區(qū)AGMAT表達(dá)明顯增多。(4)干擾在經(jīng)歷慢性應(yīng)激后上調(diào)的AGMAT的表達(dá)可以抑制因CRS引起的抑郁樣行為改變。
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R749.4;R-332

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本文編號(hào)：2717797