【摘要】：炎癥小體是細胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)組成的蛋白復合物,主要由受體蛋白,接頭蛋白ASC和前體半耽氨酸天冬氨酸特異蛋白酶(pro-caspase1)組成,能夠調(diào)控炎性的pro-caspase1的活化,并酶解活化前炎癥細胞因子IL-1β和IL-18,引起宿主的炎癥反應(yīng),抵抗病原微生物的入侵。目前研究較多的是NLRP1,NLRP3,NLRC4和AIM2炎癥小體,其與多種炎癥,自身免疫性疾病,代謝綜合癥等疾病密切相關(guān)。因此,了解炎癥小體活化的機制,尋找內(nèi)源性調(diào)控炎癥小體發(fā)生和發(fā)展的分子,對未來炎癥相關(guān)疾病的治療具有很大的借鑒作用。已有文獻報道,Raf激酶抑制蛋白RKIP通過調(diào)控Raf-1/MEK/ERK信號通路,G蛋白偶聯(lián)受.體信號轉(zhuǎn)導通路,NF-kB信號通路參與細胞生長、增殖、分化和腫瘤發(fā)生等多個過程。本研究發(fā)現(xiàn),RKIP可以廣泛性地抑制炎癥小體的活化,包括NLRP1,NLRP3,NLRC4炎癥小體,但不影響AIM2炎癥小體的活化。當使用NLRP3的刺激物ATP,Nigericin,Alum,NLRP1的刺激物MDP,NLRC4的刺激物Flagellin刺激巨噬細胞時,RKIP缺失的巨噬細胞中caspase 1的活化明顯增強,IL-1β的分泌增加。我們還構(gòu)建了 Alum誘導的腹膜炎模型。研究發(fā)現(xiàn),RKIP缺陷會增強腹膜炎的炎癥情況,缺陷型的小鼠腹腔招募了更多的中性粒細胞和單核細胞,同時在腹腔液中檢測到更多的IL-1β的分泌。同時我們發(fā)現(xiàn),RKIP缺陷會引起機體對沙門氏菌的過度應(yīng)答。當沙門氏菌感染小鼠時,RKIP缺陷的小鼠存活率顯著降低,并且腹腔液中檢測到更多的IL-1β的分泌。我們進一步發(fā)現(xiàn),RKIP與NLRP3競爭性結(jié)合ASC,從而抑制NLRP3與ASC結(jié)合,影響NLRP3炎癥小體的整合和活化。綜上所述,RKIP負調(diào)控炎癥小體的活化,為與炎癥小體相關(guān)的疾病治療提供了新的思路和治療靶點。
【圖文】：

圖３．１．２邋ＲＫＩＰ不影響ＩＬ－ｌｐ和ＩＬ－１８的轉(zhuǎn)錄逡逑Ｆｉｕｒｅ．．ａｎｏ邋ａｅｃ－－

圖３．１．３邋ＲＫＩＰ在人源巨噬細胞ＴＨＰｌ細胞系中能夠抑制ＮＬＲＰ１，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４炎癥小體的逡逑活化逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋３．１．３邋ＲＫＩＰ邋ｉｎｈｉｂｉｔｓ邋ｔｈｅ邋ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＮＬＲＰ１，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４邋ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１．逡逑（Ａ－Ｂ）邋ＲＸＩＰ邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｄ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１邋ｃｅｌｌｓ邋ｗｉｔｈ邋ｓｉＲＮＡ邋ａｎｄ邋ｔｈｅｎ邋ＴＨＰ１邋ｗｅｒｅ邋ｐｒｉｍｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ＬＰＳ，逡逑ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ，邋ｆｌａｇｅｌｌｉｎ，邋ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）邋ａｎｄ邋ＭＤＰ，邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋（ＳＮ）邋ａｎｄ邋ｃｅｌｌ邋ｅｘｔｒａｃｔｓ逡逑（Ｌｙｓａｔｅ）邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ邋（Ａ），邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ＥＬＩＳＡ邋ｆｏｒ邋ＩＬ－ｉｐ逡逑ｒｅａｌｓｅ邋（Ｂ）．邋（Ｃ－Ｄ）邋ＲＸＩＰ邋ｗｅｒｅ邋ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ邋ｉｎ邋ＴＨＰ１邋ａｎｄ邋ｔｈｅｎ邋ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ邋ＴＨＰ１邋ｗｅｒｅ邋ｐｒｉｍｅｄ逡逑ｗｉｔｈ邋ＬＰＳ，邋ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ，邋ｆｌａｇｅｌｌｉｎ，，邋ｐｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）邋ａｎｄ邋ＭＤＰ，邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋（ＳＮ）邋ａｎｄ邋ｃｅｌｌ逡逑ｅｘｔｒａｃｔｓ邋（Ｌｙｓａｔｅ）邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ邋（Ａ），邋ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ邋ｗｅｒｅ邋ａｎａｌｙｚｅｄ邋ｂｙ邋ＥＬＩＳＡ邋ｆｏｒ逡逑ＩＬ－ｉｐ邋ｒｅｌｅａｓｅ．逡逑１５逡逑
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R364.5

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本文編號：2668348