【摘要】：海馬是腦內(nèi)與學習記憶功能關系最為密切的部位之一,尤其在空間學習和記憶中起著至關重要的作用。哺乳動物的海馬在解剖結(jié)構(gòu)上主要分為CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回區(qū)(dentate gyrus,DG),而海馬的亞區(qū)及其相關神經(jīng)網(wǎng)絡在空間學習記憶中各自起著不同的作用。雖然研究表明,海馬DG區(qū)作為空間信息進入海馬的傳入點,在空間信息的處理和編碼,以及空間學習記憶中起著非常重要的作用,但對參與空間學習記憶過程的DG內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)及其作用目前尚未完全弄清楚。多巴胺(dopamine, DA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),已發(fā)現(xiàn)海馬DG不僅有DA能神經(jīng)元的投射,也有多巴胺D1受體的表達。研究表明,海馬CA1區(qū)的DA及其D1受體參與幾種學習記憶功能,以及相關突觸可塑性的調(diào)節(jié)過程,但DG內(nèi)的D1受體是否參與空間學習記憶過程目前尚未見報道。因此,本研究的第一部分,在利用Morris水迷宮觀察大鼠空間學習記憶能力的過程中,利用腦部微量透析法和高效液相色譜法測定DG區(qū)細胞外液中的DA含量變化,并利用D1受體阻斷劑和激動劑探討DG內(nèi)D1受體在空間學習記憶中的作用及其部分機制。血管性癡呆(vascular dementia, VD)是一系列腦血管因素導致腦組織損害而引起的智能損害綜合征,它的主要癥狀是由腦組織損傷而導致的漸進性認知功能障礙。學習和記憶是各種認知功能形成的基礎,是研究VD認知功能障礙的必選指標。雖然研究表明,海馬DG區(qū)在VD空間學習記憶損害中可能起重要作用,但對參與VD空間記憶損害過程的DG內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其作用目前尚未完全弄清楚。因此,本研究以第一部分的實驗結(jié)果為基礎,在第二部分利用雙側(cè)頸總動脈永久結(jié)扎法制備VD模型大鼠,并應用腦部微量透析法,高效液相色譜分析法,Morris水迷宮(Morris water maze, MWM),電鏡及免疫組化法等實驗方法探討海馬DG區(qū)DA及其D1受體在VD模型大鼠空間學習記憶損害中的作用。本實驗的具體內(nèi)容如下：1.觀察MWM訓練過程中,大鼠海馬DG區(qū)細胞外液中的DA含量的變化。2.利用腦部微量注射法往海馬DG區(qū)注射D1受體阻斷劑或激動劑,觀察其對大鼠空間學習記憶的影響。3.每天訓練前往大鼠海馬DG區(qū)微量注射D1受體阻斷劑,觀察其對MWM訓練過程中的DG區(qū)天冬氨酸(asparate,Asp)、谷氨酸(glutamate, Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)含量變化的影響。4.利用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎方法,制備VD模型大鼠,應用MWM觀察其空間學習記憶能力、利用腦部微量透析法和高效液相色譜法測定DG區(qū)細胞外液中的DA含量、利用免疫組織化學染色法觀察DG區(qū)D1受體表達、利用透射電鏡觀察DG區(qū)的超微結(jié)構(gòu)變化。5.利用腦部微量注射法往VD大鼠的海馬DG區(qū)注射D1受體激動劑,觀察其對VD大鼠空間學習記憶的影響。本實驗的結(jié)果如下：1.在4d的MWM定位航行實驗中,大鼠找到站臺所需要的時間,即逃避潛伏期,隨著訓練天數(shù)的增加逐漸縮短(P0.05),而在5d的MWM訓練過程中,海馬DG區(qū)DA含量明顯增加(P0.05)。2.每天訓練前往大鼠海馬DG區(qū)微量注射1μl的D1受體阻斷劑SCH23390,明顯延長MWM定位航行實驗中的逃避潛伏期,并減少MWM空間探索實驗中的穿越原站臺區(qū)的次數(shù)(均為P0.05)。3.每天訓練前往大鼠海馬DG區(qū)微量注射1μl的D1受體激動劑SFK38393,對MWM定位航行實驗中的逃避潛伏期不產(chǎn)生明顯的影響(P0.05),但明顯增加MWM空間探索實驗中的穿越原站臺區(qū)的次數(shù)(P0.05)。4.每天訓練前DG區(qū)注射生理鹽水的對照組大鼠,在Morris水迷宮訓練過程中,DG區(qū)的Asp和Glu的含量明顯增加(均為P0.05),與之相比,每天訓練前DG區(qū)注射D1受體阻斷劑SCH23390的大鼠,在Morris水迷宮訓練過程中的DG內(nèi)Asp和Glu含量的增加變快、變少(均為P0.05)5.對照組和SCH23390組大鼠的海馬DG內(nèi)GABA含量在Morris水迷宮訓練過程中均逐漸降低(均為P0.05),但SCH23390組大鼠DG內(nèi)GABA的含量卻明顯多于對照組(P0.05)。6.在4d的MWM定位航行實驗中,VD大鼠的逃避潛伏期明顯長于假手術組(P0.05),而在第5天的空間探索實驗中,VD大鼠的穿越原平臺區(qū)的次數(shù)明顯少于假手術組(P0.05)。7.VD大鼠海馬DG區(qū)超微結(jié)構(gòu)的變化如下1)突觸小泡數(shù)量減少；2)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量減少、排列紊亂,游離核糖體增多；3)突觸內(nèi)線粒體雙層膜和嵴結(jié)構(gòu)模糊不清,嵴斷裂、變短減少；4)突觸間隙模糊不清。8.VD大鼠海馬DG區(qū)細胞外液中的DA濃度為0.22±0.03pg/μl,與假手術組(0.75±0.11pg/μl)相比,DA的濃度明顯降低(P0.05)。9.在VD模型組和假手術組大鼠的海馬DG顆粒細胞層均有D1受體的表達,且兩組間無顯著性差異(P0.05)；而在海馬門區(qū),雖然兩組均有D1受體的表達,但VD模型組的D1受體表達卻顯著增加(P0.05)。10.每天訓練前往VD大鼠海馬DG區(qū)微量注射1 μl的D1受體激動劑SFK38393,明顯縮短MWM定位航行實驗中的逃避潛伏期,并增加MWM空間探索實驗中的穿越原站臺區(qū)的次數(shù)(均為P0.05)。本實驗的結(jié)論如下：1.海馬DG內(nèi)的DA通過激活D1受體促進大鼠的空間學習和記憶過程。2.激活海馬DG的D1受體,可通過加強Glu和Asp的興奮傳遞過程和減弱GABA的抑制作用,易化大鼠的空間學習和記憶過程。3.VD模型大鼠空間記憶損害與海馬DG區(qū)的DA含量減少以及超微結(jié)構(gòu)的損傷有關。4.激活VD模型大鼠海馬DG區(qū)的D1受體可改善VD模型大鼠的空間學習記憶損害。5.VD模型大鼠海馬DG多形細胞層內(nèi)的D1受體表達明顯增加。
【學位授予單位】：延邊大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R338

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