【摘要】：細(xì)菌的生物被膜是其在自然界中一種常見的生存狀態(tài)。生物被膜的形成是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制之一,也是許多感染性疾病難以控制的重要原因。由于生物被膜在傳染性疾病中的突出地位和細(xì)菌多重耐藥性的蔓延,目前急需研制開發(fā)出能夠調(diào)節(jié)生物被膜形成的新型抗菌藥物。文中對(duì)調(diào)節(jié)生物被膜形成和發(fā)育的小分子抑制劑進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。
【圖文】：

ISSN1000-3061CN11-1998/QChinJBiotechSeptember25,2017Vol.33No.9http://journals.im.ac.cn/cjbcn1436圖1N-AHLs衍生物Fig.1N-acylhomoserinelactone(N-AHLs)analogs.牙齦卟啉單胞菌Porphyromonasgingivalis是牙周病的主要致病菌，目前尚不清楚這類細(xì)菌QS系統(tǒng)的具體調(diào)控機(jī)制，不過有研究表明：AHLs類信號(hào)分子(圖1：13 15)能夠降低P.gingivalis生物被膜的厚度[30]，將這類衍生物與一些抗生素連用(如頭孢呋辛、米諾環(huán)素和氧氟沙星等)能夠增強(qiáng)抗生素對(duì)P.gingivalis生物被膜的藥效[31]。還有一些脲類(Ureas，圖1)[32]和磺酰胺類(Sulfonamies，，圖1)[33]化合物也能通過調(diào)控細(xì)菌QS系統(tǒng)，達(dá)到影響生物被膜的效果。這些QS信號(hào)分子的衍生物活性優(yōu)良且均沒有殺菌活

幸恢侄撈氐男?號(hào)分子——肽類。目前肽類拮抗劑研究中最重要的一類是RNA-Ⅲ抑制肽(RNA-Ⅲinhibitingpeptide,RIP)，RIP能夠顯著減弱葡萄球菌Staphylococci生物被膜的形成[35]。RIP競(jìng)爭(zhēng)性抑制了RNA-Ⅲ激動(dòng)蛋白，阻止了該類蛋白的磷酸化和細(xì)菌毒力因子產(chǎn)生，使細(xì)菌黏附效果嚴(yán)重下降并導(dǎo)致生物被膜形成失敗。在動(dòng)物模型上的體內(nèi)活性測(cè)試也發(fā)現(xiàn)RIP可以預(yù)防多種類型的細(xì)菌性感染，包括具有耐藥性的菌株[36]，而且沒有觀察到藥物對(duì)細(xì)菌的毒性反應(yīng)，目前也尚無抗RIP的菌株報(bào)道[37]。Chan等[38]發(fā)現(xiàn)化合物16(圖2)對(duì)AgrC-IQS系統(tǒng)具有拮抗效果。不過也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，1種基于這些抑制劑結(jié)構(gòu)的類似物17(圖2)，能夠促進(jìn)金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus生物被膜的形成[39]。這些潛在的生物被膜激動(dòng)劑能夠使人們進(jìn)一步了解細(xì)菌的信號(hào)通路，也有利于潛在拮抗劑的開發(fā)。不列顛哥倫比亞大學(xué)的Hancock課題組[40]發(fā)現(xiàn)1種多肽1018(VRLIVAVRIWRR-NH2)擁有廣譜的抗生物被膜活性，能夠阻止包括P.aeruginosa、大腸桿菌Escherichiacoli、鮑氏不動(dòng)桿菌Acinetobacterbaumannii、肺炎克雷伯菌Klebsiellapneumoniae、methicillinresistantStaphylococcusaureus(MRSA，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)、鼠傷寒沙門氏菌Salmonellatyphimurium和B.cenocepacia在內(nèi)的生物被膜的形成。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)了其中的機(jī)理——這種多肽通過抑制酶RelA和SpoT合成(p)ppGpp(生物被膜發(fā)育中的重要信號(hào)分子)，導(dǎo)致生物被膜發(fā)育受阻，且此多肽在低濃度時(shí)對(duì)細(xì)菌正常生長也無影響。1.2化合物庫篩選高通量篩選(Highthroughputscreening,HTS)也是開發(fā)新型抗生物被膜劑的方法之一，Ren等[41]對(duì)13000個(gè)化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)熊果酸(Ursolicacid，圖3

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