發(fā)布時(shí)間：2019-10-30 10:41

【摘要】：巨噬細(xì)胞是固有免疫反應(yīng)重要的效應(yīng)細(xì)胞,在特異性免疫發(fā)揮作用前對(duì)機(jī)體防御病原微生物中起著重要的作用,同時(shí)也是一類主要的抗原遞呈細(xì)胞,是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的樞紐,在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。最近的研究主要把巨噬細(xì)胞分為兩類,一類稱為經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞,即M1；另一類稱為選擇激活的巨噬細(xì)胞,即M2。骨髓細(xì)胞可以在GM-CSF和M-CSF的誘導(dǎo)條件條件下,分別形成兩種類似于M1和M2的表型,在這里我們稱之為GM-BMM和M-BMM。 GM-BMM可以產(chǎn)生大量的炎癥因子,可以介導(dǎo)對(duì)病原菌的抵抗；而M-BMM可以分泌抑炎因子,有助于幫助機(jī)體進(jìn)行組織修復(fù)和重建。M-BMM在用LPS刺激時(shí),會(huì)有一種高表達(dá)IL-10低表達(dá)IL-12的狀態(tài),但是這種狀態(tài)是特別是IL-12的調(diào)控是如何形成的,一直未有研究。 KLF家族是一類鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子家族,在其C末端或者接近C末端包含由3個(gè)C2H2鋅指結(jié)構(gòu)組成的高度保守的DNA結(jié)合區(qū)域。通過調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,KLFs能夠在多種生理或者病理過程中發(fā)揮功能。Klf10屬于Kriippel類轉(zhuǎn)錄因子家族,其最初被描述為轉(zhuǎn)化生長因子p誘導(dǎo)的早期基因-(TIEGl,transforming growth factor-beta inducible early gene1)。我們的研究發(fā)現(xiàn)K1f10在M-CSF誘導(dǎo)的骨髓來源的小鼠原代巨噬細(xì)胞中能夠調(diào)節(jié)IL-12p40的表達(dá),IL-12p40作為IL-12p70和IL-23的共同亞基,在細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起著重要的作用。K1f10基因敲除小鼠中IL-12p40的表達(dá)明顯上調(diào)。而我們通過流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)K1f10對(duì)巨噬細(xì)胞表面的一些特定分子標(biāo)志并沒有明顯影響,暗示了K1f10并沒有影響到巨噬細(xì)胞的分化。此外,我們發(fā)現(xiàn)Klf家族中與K1f10高度同源的另外一個(gè)成員Klf11也能協(xié)同K1f10一起來調(diào)控IL-12p40的表達(dá)。深入的機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)K1f10能夠通過結(jié)合到IL-12p40啟動(dòng)子的CACCC位點(diǎn)來抑制其轉(zhuǎn)錄。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)在K1f10敲除小鼠中,CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBP-a)和干擾素調(diào)節(jié)因子8(IRF8)都受到了明顯影響,這兩個(gè)基因都被報(bào)道過能夠調(diào)控IL-12p40的表達(dá),因此K1f10可能通過調(diào)節(jié)C/EBP-a和IRF8來間接調(diào)控IL-12p40的合成。接下來我們發(fā)現(xiàn)在一個(gè)用LPS誘導(dǎo)的小鼠內(nèi)毒素休克模型中,K1f10敲除小鼠也有著上調(diào)的IL-12p40的表達(dá)。綜上,我們?cè)诰奘杉?xì)胞中找到了一種新的調(diào)控IL-12p40的轉(zhuǎn)錄因子K1f10,進(jìn)一步完善了IL-12p40的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),并對(duì)K1f10在固有免疫及炎癥反應(yīng)中的作用的進(jìn)一步研究提供一些新的啟示。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2553797