【摘要】：目的：糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）疼痛屬于神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP)的一種類型，DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中的發(fā)病率約為7.5%-24%。DPN的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，中樞敏化在DPN的產(chǎn)生和維持中起到了重要的作用，而興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸及其受體NMDA參與了中樞敏化的發(fā)生。NMDA-2B作為NMDA受體的一個(gè)亞基，對(duì)傷害性信號(hào)的傳遞尤其重要，因此，近年來的對(duì)NMDA受體的研究重點(diǎn)放在NMDA-2B亞基上。 地佐辛作為新型人工合成強(qiáng)效的混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，其特點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而不良反應(yīng)低，已在臨床廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)弱阿片受體激動(dòng)劑曲馬多對(duì)DPN疼痛治療是有效的，而地佐辛對(duì)DPN的療效目前并不十分清楚，本實(shí)驗(yàn)通過腹腔注射鏈尿佐菌素（STZ），制備糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型，然后給予地佐辛進(jìn)行干預(yù)治療。通過觀察正常組（Normal組）、糖尿病神經(jīng)病理性疼痛組（Control組）以及糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型制備成功后地佐辛干預(yù)組（Dezocine組）三組大鼠的體重、空腹血糖和50%縮足反應(yīng)閾值（PWT）的變化，采用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)以及RT-PCR技術(shù)，比較正常大鼠、糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠以及地佐辛干預(yù)的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠的脊髓背角NMDA-2B受體的表達(dá)變化，從而探討地佐辛對(duì)糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠疼痛的影響及其可能的作用機(jī)制。 方法：健康成年雄性SD大鼠80只，體重130g～150g，由河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。模型的制備：隨機(jī)選擇60只大鼠腹腔注射STZ（50mg/kg），注射STZ一周以后，有45只大鼠的空腹血糖16.7mol/L（成功率為75%），達(dá)到合格的標(biāo)準(zhǔn)。注射STZ兩周后，用von Frey Hairs測(cè)定實(shí)驗(yàn)大鼠的PWT，PWT小于4g為合格的神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型。剩余的20只大鼠作為正常對(duì)照大鼠組，用同等體積的生理鹽水代替STZ腹腔注射。 取糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠36只，隨機(jī)分為2組，每組18只：一組為地佐辛組（Dezocine組），于注射STZ后第2周開始大鼠大腿外側(cè)肌肉注射地佐辛2.52mg/kg，每日一次，連續(xù)肌肉注射1周；一組為糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠組（Control組），用同等體積的生理鹽水代替地佐辛，方法同前；取正常大鼠18組，作為正常組（Normal組），，用同等體積的生理鹽水代替地佐辛，方法同前。分別于注射STZ前（T0）、注射后第2周（T1）、第3周（T2）、第5周（T3）、第7周（T4）5個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量各組大鼠的體重、空腹血糖、PWT，于T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)三組分別隨機(jī)抽取6只大鼠取材。其中3只大鼠用于免疫組織化學(xué)染色技術(shù)，麻醉后用4%的多聚甲醛液灌流固定后，取大鼠胸腰段膨大處的脊髓標(biāo)本制作成蠟塊，進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，測(cè)定大鼠脊髓背角NMDA-2B受體的免疫陽性神經(jīng)細(xì)胞數(shù)；另外3只大鼠麻醉后快速在提取大鼠胸腰段膨大處脊髓組織，利用PT-PCR技術(shù)半定量測(cè)定NMDA-2B受體的mRNA含量。 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x _±s)表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1三組大鼠在體重、空腹血糖、50%縮足反應(yīng)閾值方面的變化比較：注射STZ前，三組大鼠體重、空腹血糖、PWT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；注射STZ后，Dezocine組和Control組大鼠體重顯著降低、空腹血糖明顯升高、PWT顯著降低（P0.05）。注射地佐辛后，與Control組相比，地佐辛組大鼠PWT在T2時(shí)間點(diǎn)顯著升高（P0.05），在T3、T4時(shí)間點(diǎn)無明顯差異（P0.05）；Control組和Dezocine組兩組大鼠的體重、空腹血糖在各時(shí)間點(diǎn)均無明顯差異（P0.05）。 2三組大鼠脊髓背角NMDA-2B受體的表達(dá)變化比較：與Normal組相比，Dezocine組和Control組兩組大鼠NMDA-2B受體免疫陽性神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量、mRNA含量在T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)顯著升高（P0.05），與Control組大鼠相比，Dezocine組大鼠NMDA-2B受體免疫陽性神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量、mRNA含量在T2時(shí)間點(diǎn)顯著降低（P0.05），在T3、T4差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。在Dezocine組內(nèi)NMDA-2B受體免疫陽性神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量、mRNA含量T3時(shí)間點(diǎn)與T2比較顯著升高（P0.05）。 結(jié)論：地佐辛可以有效緩解糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠的病理性痛；地佐辛可以抑制糖尿病神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角NMDA-2B受體表達(dá)上調(diào)。
[Abstract]:Objective: Diabetic peripheral neuropathy (DPN) pain is a type of neuropathic pain (NP), and DPN is one of the most common complications of diabetes. The morbidity of DPN is about 7.5% to 24%. The pathogenesis of DPN is very complicated. The central sensitization plays an important role in the production and maintenance of DPN, and the excitatory neurotransmitter glutamate and its receptor NMDA are involved in the occurrence of central sensitization. As a subunit of the NMDA receptor, NMDA-2B is especially important for the transmission of nociceptive signals. Therefore, the research on the NMDA receptor in recent years has been focused on the NMDA-2B subunit. As a novel and potent hybrid opioid receptor agonist-antagonist, Zorzin is characterized by strong analgesic effect and low adverse reaction, and has been widely used in clinic In this study, the effect of tramadol on DPN was found to be effective in the treatment of DPN, and the effect of DPN on DPN was not very clear. Type, and then give the ground Zusin to intervene. Changes in body weight, fasting blood glucose and 50% reduced foot response threshold (PWT) in three groups of rats were prepared by observing the normal group (Normal group), the diabetic neuropathic pain group (Control group), and the diabetic neuropathic pain model. Immunohistochemistry and RT-PCR were used to compare the expression of NMDA-2B receptor in the spinal dorsal horn of diabetic neuropathic pain rats. To study the effect of zocassin on the pain of diabetic patients with neuropathic pain and its potential role in the treatment of diabetic neuropathic pain Methods:80 healthy adult male SD rats, weighing 130 g ~ 150 g, were used in animal experiment of Hebei Medical University The model was prepared by randomly selecting 60 rats for intraperitoneal injection of STZ (50 mg/ kg). After a week of injection of STZ, the fasting blood glucose of 45 rats was 16.7 mol/ L (the success rate was 75%), and it was qualified. The PWT and PWT of the experimental rats were measured with von Frey Hairds two weeks after the injection of STZ for two weeks. Rat model. The remaining 20 rats were treated as normal control rats and the STZ abdomen was replaced with the same volume of saline. The rats were randomly divided into 2 groups,18 in each group: one group of Dzocine group and 2 weeks after the injection of STZ, and 2 weeks after the injection of STZ, the outer side of the thigh was injected intramuscularly by intramuscular injection of 2.52 mg/ kg, once a day, and the continuous muscle The meat was injected for 1 week; a group of diabetic neuropathic pain rats (Control group), with the same volume of physiological saline instead of Doxacin, the method was the same as above; in the normal group,18 groups were taken as the normal group (Normal group), and the same volume of physiological saline was used instead of the ground Zusin. The body weight, fasting blood glucose and PWT of each group were measured at 5 time points after injection of STZ (T0), the second week (T1), the third week (T2), the fifth week (T3) and the seventh week (T4), respectively. Three rats were used for immunohistochemical staining. After the anesthesia,4% paraformaldehyde solution was used for the fixation, and the spinal cord from the enlarged part of the thoracic waist of the rat was made into a wax block, and the immunohistochemical staining was performed to determine the immunopositive of the NMDA-2B receptor in the dorsal horn of the spinal cord of the rat. The number of nerve cells was measured; in the 3 rats, the spinal cord tissue was rapidly extracted at the enlargement of the thoracic and lumbar segment of the rat, and the m-2 B receptor was determined by means of the PT-PCR technique. RNA content. The analysis was performed using the SPSS17.0 statistical software, and the measurement data was level. The mean square standard deviation (x _% s) indicated that one-factor analysis of variance was used in the intra-group comparison, and t-test was used between the groups, and the difference between the groups was P0.05. difference Statistical significance. Results: The changes in body weight, fasting blood glucose and 50% contraction threshold of three groups of rats were compared with those of three groups: before the injection of STZ, the weight of three groups of rats, the fasting blood glucose and the PWT difference were not statistically significant; after the injection of STZ, the weight of the Dezocine group and the Control group in rats obviously, the fasting blood sugar is obviously increased, and P In the control group and Dezocine group, the weight of PWT in the control group and the Dezocine group was significantly higher than that of the control group (P0.05). There was no significant difference in the expression of NMDA-2B receptor in the spinal dorsal horn of the three groups (P0.05). Compared with the normal group, the number of NMDA-2B receptor-positive neurons in the two groups of the Dezocine group and the Control group was significantly higher than that of the normal group (P0.05). Results Compared with the control group, the number of NMDA-2B receptor-positive neurons in the Dezocine group was significantly lower at the time of T2 (P0.05), at the time of T3, T4. There was no significant difference in the expression of NMDA-2B receptor in Dezocine group (P0.05). Conclusion: Zusin can effectively relieve the pathological pain of diabetic neuropathic pain in rats.
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R614;R-332

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本文編號(hào)：2502684