【摘要】：研究背景及目的 異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前治愈造血系統(tǒng)惡性腫瘤的有效手段,但移植物抗宿主病(GVHD)等并發(fā)癥的發(fā)生限制了HSCT的廣泛應(yīng)用。GVHD的本質(zhì)是由供者移植物中的T淋巴細胞識別宿主表面抗原引起的免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的受者多器官損傷。傳統(tǒng)的防治策略如免疫抑制劑及T細胞去除術(shù)無法完全解決GVHD,反而削弱機體抗感染免疫及影響移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)動員的外周血干細胞已逐漸成為造血干細胞的一種主要來源,現(xiàn)廣泛用于治療惡性和非惡性血液疾病的allo-HSCT中,與骨髓移植相比,雖然輸入10倍以上的成熟T淋巴細胞,但GVHD的發(fā)病率和嚴重程度并未明顯增加。有研究表明G-CSF動員的外周血干細胞移植GVHD低的機理可能是G-CSF對T細胞的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),包括：①促使T細胞免疫低反應(yīng)性,并且由Thl向Th2極化；②增加免疫調(diào)控作用,包括增加移植物中樹突狀細胞(DC)的數(shù)量、促進CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分化、誘導(dǎo)耐受性DC細胞分化等,但上述機制并不能完全解釋G-CSF誘導(dǎo)免疫耐受的全部機制。 人類白細胞抗原G (HLA-G)作為一種具有免疫抑制功能的分子正日益受到關(guān)注。HLA-G1～G4亞型為膜結(jié)合型,HLA-G5～G7亞型為可溶型。HLA-G作為免疫抑制分子參與移植后免疫耐受,已證實其在實體器官移植領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用,如HLA-G在腎、心臟移植患者中表達能減少患者移植排斥的發(fā)生,但HLA-G在HSCT中所起作用尚不明確,最近有報道allo-HSCT后受者體內(nèi)可溶性HIA-G對急性GVHD的發(fā)生起負性調(diào)節(jié)作用,在allo-HSCT后HLA-G的表達隨著時間遞增的患者的急性GVHD發(fā)生率低。孕激素、糖皮質(zhì)激素等因素可上調(diào)HLA-G的表達,近年發(fā)現(xiàn)一些細胞因子如IFN-γ、IL-10也可上調(diào)HLA-G的表達。我們前期研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)G-CSF動員后供者體內(nèi)骨髓單個核細胞的HLA-G表達明顯增高；體外實驗也證實G-CSF能上調(diào)培養(yǎng)的骨髓單個核細胞表面HLA-G表達,尤其是CD3+T細胞表面HLA-G表達,并且異源性T細胞增殖反應(yīng)受抑制；G-CSF與骨髓細胞共培養(yǎng)后上清中IL-10及IFN-γ水平增高。但G-CSF上調(diào)HLA-G表達的途徑是通過G-CSF直接作用、還是通過IL-10及IFN-γ介導(dǎo)的間接作用尚未闡明。HLA-G與移植物耐受相關(guān),可溶性HLA-G5能抑制T細胞的增殖,介導(dǎo)T細胞表型改變?yōu)镃D4low或CD8low；膜型HLA-G1能抑制外周血中NK細胞的細胞毒作用、細胞毒T細胞的抗原特異性細胞毒作用、T細胞及NK細胞的增殖以及樹突狀細胞的成熟和功能等,膜型HLA-G2、G3、G4也能抑制NK細胞和細胞毒性T淋巴細胞的細胞溶解作用,然而目前關(guān)于可溶性HLA-G6、HLA-G7功能的研究極少。 為深入揭示G-CSF介導(dǎo)的HLA-G誘導(dǎo)免疫耐受機理以及G-CSF動員后抑制GVHD發(fā)生的機制,本研究第一部分首先探討G-CSF上調(diào)HLA-G表達的調(diào)控機制,這也是前期研究的延續(xù)和深入。本研究第二部分著重分析allo-HSCT患者移植前后HLA-G各亞型表達的變化情況,探討其變化與GVHD發(fā)病的相關(guān)性。 方法 采集健康志愿者骨髓(正常骨髓)15ml。常規(guī)提取骨髓單個核細胞,調(diào)整正常骨髓細胞濃度為5×105個細胞/ml,分別轉(zhuǎn)入6孔培養(yǎng)板,分組為：①正常骨髓細胞2 ml；②正常骨髓細胞2ml、G-CSF;③正常骨髓細胞2ml、G-CSF、IL-10阻斷抗體；④正常骨髓細胞2ml、G-CSF、IFN-γ阻斷抗體；⑤正常骨髓細胞2ml、G-CSF、IL-10阻斷抗體、IFN-γ阻斷抗體。每組各2個復(fù)孔,G-CSF濃度均為15μg/ml、阻斷抗體濃度為10μg/ml,培養(yǎng)24h。采用HLA-G-FITC(SantaCruz,美國)、CD3-PE-CY5、CD4-PE、CD8-PE (BioLegend,美國)單抗,用三標法測定骨髓單個核細胞中CD3+CD4+、CD3+CD8+ T淋巴細胞膜表面HLA-G表達。采用CD14-PE (BioLegend,美國)標記骨髓單核細胞、CD19-PE (BioLegend,美國)標記骨髓B淋巴細胞、CD56-PE標記NK細胞。以鼠抗人IgG-FITC、鼠抗人IgG-PE單抗、鼠抗人IgG-APC單抗作為同型對照(BioLegend,美國)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測各組中培養(yǎng)上清的可溶性HLA-G表達水平。 采集58例造血干細胞移植患者移植前、移植后+15d、移植后+30d外周血4ml,同時采10例健康人外周血做對照,提取外周血單個核細胞,并留血清。細胞膜表面HLA-G表達測定采用流式細胞術(shù),血漿sHLA-G5、G6、G7檢測采用ELISA法(HLA-G5、HLA-G6、HLA-G7試劑盒,RD,美國)。 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果用均數(shù)±標準差(X±SD)表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,進行統(tǒng)計分析,三組或以上比較采用方差分析。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 1、G-CSF誘導(dǎo)免疫耐受機理 體外培養(yǎng)實驗中,G-CSF單獨刺激組、G-CSF+IL-10抗體組、G-CSF+IFN-γ抗體組及G-CSF+IL-10抗體+IFN-γ抗體組的CD3+CD4+ T淋巴細胞、CD3+CD8+T淋巴細胞的膜HLA-G表達明顯高于空白未刺激組(P值均0.05)。G-CSF單獨刺激組、G-CSF+IL-10抗體組、G-CSF+IFN-γ抗體組及G-CSF+IL-10抗體+IFN-γ抗體組的培養(yǎng)上清中可溶性HLA-G表達水平亦顯著高于空白組(P值均0.05)。阻斷IL-10組、阻斷IFN-γ組及同時阻斷IL-10和IFN-γ組的CD3+CD4+T淋巴細胞、CD3+CD8+T淋巴細胞的膜HLA-G表達與G-CSF單獨刺激組相比均無顯著差異(P值均0.05)。阻斷IL-10組、阻斷IFN-γ組及同時阻斷IL-10和IFN-γ組的培養(yǎng)上清中可溶性HLA-G的表達與G-CSF單獨刺激組比較,無顯著差異(P值均0.05)。在加入G-CSF刺激前,CD19+B淋巴細胞、CD14+單核細胞、CD56+NK細胞中膜HLA-G的表達量很低,經(jīng)G-CSF刺激后,膜HLA-G的表達在各細胞亞群中有不同程度增高；阻斷IL-10、阻斷IFN-γ及同時阻斷IL-10及IFN-γ對B淋巴細胞、單核細胞、NK細胞的膜HLA-G表達無明顯影響。 2、HLA-G與GVHD的相關(guān)性 患者移植前HLA-G5、HLA-G6、HLA-G7均值接近正常人均值的2倍,以HLA-G5量最多,其次為HLA-G6,最少為HLA-G7。移植后未發(fā)生急性GVHD組,移植后+15天及+30天時HLA-G5值較預(yù)處理前HLA-G5值明顯增大。隨GVHD嚴重程度的增加,移植后HLA-G5的分泌水平降低。與移植前水平相比,未發(fā)生慢性GVHD組在移植后+30天時HLA-G5及HLA-G6表達水平的增加值顯著大于發(fā)生慢性GVHD組(均有P0.05),但移植后+15天HLA-G5及HLA-G6表達水平較移植前的增加值在是否發(fā)生慢性GVHD組間無顯著性差異(P值均0.05)。移植后未發(fā)生急性GVHD組,移植后+15天及+30天時HLA-G6表達水平較預(yù)處理前水平增高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。移植后+15天及+30天時的HLA-G7水平與移植前水平的差異與急慢性GVHD發(fā)生均不相關(guān)。自體造血干細胞移植患者移植前后外周血可溶性HLA-G分泌水平在移植前后變化不大。供者來源、HLA-配型,免疫抑制劑對HLA-G的表達水平影響不大。移植后+15天及+30天可溶性HLA-G表達水平較移植前水平增高對復(fù)發(fā)率無顯著影響。 討論 G-CSF動員的外周血干細胞移植發(fā)生GVHD低的機理可能是G-CSF對T細胞的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),可能的機理包括：①促使T細胞免疫低反應(yīng)性,并且由Th1向Th2極化：②增加免疫調(diào)控細胞的數(shù)量和功能。而G-CSF在動員的allo-HSCT中誘導(dǎo)免疫耐受的機理目前尚未完全闡明。HLA-G作為一種具有免疫抑制功能的分子在參與移植后免疫耐受中發(fā)揮了重要作用,尤其在實體器官移植領(lǐng)域。HLA-G具有較嚴格的組織分布：最早發(fā)現(xiàn)于母胎界面的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞上,參與保護胚胎免受母體淋巴系統(tǒng)的攻擊,僅限制性的在滋養(yǎng)層細胞、胸腺、角膜中表達。隨著檢測水平的發(fā)展,在人類胚胎的很多組織包括胎肝、眼、心臟和肺的細胞表面都檢測到HLA-G的表達。HLA-G可在頭3個月的胎盤絨毛、血管內(nèi)皮細胞、未成熟紅細胞、胸腺表皮細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞以及活化的外周血單核細胞上表達。HLA-G抗原除了以膜抗原的形式存在于細胞膜表面外,目前已從人類血清和淋巴液、尿液及乳汁等體液中相繼發(fā)現(xiàn)少數(shù)幾種可溶性的HLA-G的蛋白異構(gòu)體。最近有研究報道,HLA-G可在部分CD4+和CD8+T細胞中表達,CD4+、CD8+ T淋巴細胞及NK細胞可以從HLA-G陽性的APCs及腫瘤細胞表面獲取HLA-G。近年發(fā)現(xiàn)一些細胞因子如IFN-γ、IL-10也可上調(diào)HLA-G的表達。我們前期研究發(fā)現(xiàn)：在體內(nèi)經(jīng)G-CSF動員后的骨髓單個核細胞中HLA-G的表達增高；體外實驗也證實G-CSF能上調(diào)培養(yǎng)的骨髓單個核細胞表面HLA-G表達,尤其是CD3+T細胞表面HLA-G表達,并且異源性T細胞增殖反應(yīng)受抑制；G-CSF與骨髓細胞共培養(yǎng)后上清中IL-10及IFN-γ水平增高。但G-CSF上調(diào)T細胞表面HLA-G表達是G-CSF直接作用、還是通過IL-10及IFN-γ介導(dǎo)的間接作用并沒有深入探討。為明確G-CSF上調(diào)HLA-G表達的機制,本研究在體外培養(yǎng)中采用IL-10和IFN-γ單抗阻斷IL-10、IFN-γ,觀察G-CSF對骨髓細胞表達HLA-G的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-CSF刺激CD3+CD4+T淋巴細胞及CD3+CD8+T淋巴細胞表面HLA-G的表達并不依賴IL-10、IFN-γ細胞因子,G-CSF可能直接作用于T淋巴細胞誘導(dǎo)HLA-G的表達。 在實體器官移植中,HLA-G能減少急慢性移植排斥反應(yīng)；在造血干細胞移植中,HLA-G能誘導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生,減少急性GVHD的發(fā)生,其表達與急性GVHD負相關(guān)。我們對58例患者在移植預(yù)處理前和移植后+15天及+30天進行外周血HLA-G的檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HLA-G5在移植后的表達水平增高,則急/慢性GVHD發(fā)生率低,且隨著GVHD嚴重程度的增加,HLA-G5表達水平遞減。并且我們同樣檢測了移植前后HLA-G6和HLA-G7的表達水平,雖然從數(shù)值上看發(fā)生急性GVHD的患者HLA-G6及HLA-G7移植后相對移植前的表達增加水平均較未發(fā)生急性GVHD組低,但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。移植后+30天HLA-G6分泌水平高,則慢性GVHD發(fā)生率低；HLA-G7分泌水平未發(fā)現(xiàn)與急慢性GVHD發(fā)生率相關(guān)。推測HLA-G5表達相對增加水平與急慢性GVHD的發(fā)生關(guān)系更為密切,HLA-G6可能與慢性GVHD相關(guān),HLA-G5的移植后相對增加水平可能能夠預(yù)測急慢性GVHD的發(fā)生。這給我們臨床尋找早期預(yù)測GVHD以及評價GVHD嚴重程度的觀察指標提供了一個新的思路。另外,自體造血干細胞移植患者移植前后可溶性HLA-G變化不大,提示預(yù)處理對可溶性HLA-G的表達影響不大。供受關(guān)系、HLA配型、免疫抑制劑對可溶性HLA-G的表達無明顯影響,可溶性HLA-G表達水平升高與復(fù)發(fā)無關(guān)。 結(jié)論 G-CSF可能通過直接作用于T淋巴細胞來上調(diào)HLA-G的表達,而不依賴IL-10、IFN-γ細胞因子。供受關(guān)系、HLA配型、免疫抑制劑對可溶性HLA-G的表達無明顯影響,且可溶性HLA-G表達水平升高與復(fù)發(fā)無關(guān)。HLA-G5表達水平與急、慢性GVHD的發(fā)生密切相關(guān),HLA-G5的移植后較移植前的增高水平可能預(yù)測急慢性GVHD的發(fā)生。HLA-G6 HLA-G6可能與慢性GVHD相關(guān),與急性GVHD不相關(guān),HLA-G7的變化與GVHD無顯著相關(guān)性。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R392

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本文編號：2461126