【摘要】：心臟不僅是推動血液流動的動力器官,同時也是生成和分泌鈉尿肽激素的內(nèi)分泌器官。鈉尿肽激素以鈉尿肽家族(family of natriuretic peptides, NPs)的形式存在于人和哺乳動物體內(nèi),其成員有心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide,CNP)和D-型鈉尿肽(dendroaspis natriuretic peptide, DNP)、此類激素主要有排鈉利尿、參與機體水鹽平衡和調(diào)節(jié)血壓等生物學(xué)作用,對維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要的作用。 ANP是由心房肌細(xì)胞合成和分泌的鈉尿肽家族中最先發(fā)現(xiàn)的肽類激素,它與機體各組織、器官,如心臟、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴組織、生殖器官及腎臟組織等存在的鈉尿肽受體(natriuretic peptide receptor, NPR)結(jié)合,從而發(fā)揮相應(yīng)的作用,如舒張血管、降低血壓、利鈉利尿、抑制細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫和保護細(xì)胞以及參與脂質(zhì)代謝等。研究發(fā)現(xiàn),物理、體液和神經(jīng)因素等均能影響ANP的分泌,如心房肌細(xì)胞受到牽拉刺激(比如靜脈血容量突然增加)、心房膨脹或內(nèi)壓升高、缺血缺氧、細(xì)胞內(nèi)高滲透壓、細(xì)胞外K+和Na+離子濃度的改變均能刺激ANP的分泌,內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、糖皮質(zhì)激素等體液因素也能影響ANP的釋放。靜脈注射抗利尿激素、前列腺素、酚妥拉明和血管緊張素Ⅱ等均可使血漿ANP濃度升高。反之,一氧化氮可抑制心房ANP的分泌。另外,腎上腺素能、膽堿能以及肽能受體對ANP分泌也有調(diào)節(jié)作用。其中以心房肌細(xì)胞的牽張(stretch)刺激被認(rèn)為是調(diào)節(jié)ANP分泌的最關(guān)鍵性因素。 早在1986年有研究報道,缺血缺氧是心房肌細(xì)胞分泌ANP的最有效因素之一,之后在體和離體實驗都證實了這一觀點。雖然發(fā)現(xiàn)ANP不久就證實缺氧可顯著增加ANP的分泌,但其作用機制目前尚不清楚,故此領(lǐng)域的研究成為國內(nèi)外熱門焦點。 缺氧(hypoxia)是一種組織氧供應(yīng)不足或利用氧障礙時,導(dǎo)致組織的代謝、功能等發(fā)生異常變化的病理過程。缺氧時缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是維持內(nèi)環(huán)境氧平衡的核心調(diào)控因子,它可調(diào)控一系列缺氧相關(guān)基因的表達(dá),在傳遞缺氧信號的過程中發(fā)揮重要作用。通過其轉(zhuǎn)錄激活作用參與對低氧反應(yīng)元件的調(diào)控,使機體對低氧刺激做出復(fù)雜的病理生理反應(yīng)。HIF-1是由Semenza為首的課題組在低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞核提取物中發(fā)現(xiàn)的,是一個包含HIF-1α及HIF-1β兩個亞基的異源二聚體。HIF-1α亞基的活性及其表達(dá)可決定HIF-1的生理活性。細(xì)胞內(nèi)氧濃度決定HIF-la的活性及其表達(dá)。有研究報道,HIF-1α在心肌缺血缺氧時可增強ANP的基因轉(zhuǎn)錄和啟動ANP分泌的基因,從而增加ANP的分泌。 內(nèi)皮素(endothelin, ET)是1988年Yanagisawa等在豬的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞中提取的由21個氨基酸構(gòu)成的血管活性多肽。它具有強縮血管、調(diào)節(jié)局部血流量和維持穩(wěn)態(tài)等的重要作用。目前基因克隆證實,人類的ET有三個異構(gòu)體,即ET-1、ET-2、ET-3。其中ET-1的縮血管作用最強且持久,而且是促進ANP分泌的強烈刺激物。ET-1與ET的A型(ETA)或B型(ETB)受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。眾多研究發(fā)現(xiàn),缺氧可強烈刺激內(nèi)皮及心肌細(xì)胞ET-1的分泌,而ET-1的表達(dá)又可增加HIF-1的轉(zhuǎn)錄。Whitman等研究發(fā)現(xiàn),缺氧或常氧條件下,HIF-1的過度表達(dá)可促進ET-1的表達(dá)和分泌。另外,大量研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子和生長因子,如表皮生長因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、胰島素樣生長因子(Insulin-Like Growth Factor, IGF)1和2等都能在常氧條件下誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá),增強DNA結(jié)合活性及促進下游基因的表達(dá)。這些細(xì)胞因子能與相應(yīng)的酪氨酸激酶受體結(jié)合,從而激活磷酸肌醇-3-激酶(Phospha-tidylinositol-3-kinase, PI3K)、絲-蘇氨酸蛋白激酶(Protein-serine-threonine kinases, Akt)信號通路,這些信號通路通過誘導(dǎo)HIF-1的合成途徑調(diào)控HIF-1α的活性。然而P13K信號傳導(dǎo)通路調(diào)控HIF-1α活性與缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的相互關(guān)系不甚明了。 因此,本實驗利用家兔離體搏動的心房灌流裝置,制備急性缺氧模型,觀察和探討HIF-1α及其靶基因ET-1對缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的作用,為研究ANP分泌機制及其功能和臨床診治相應(yīng)心血管疾病提供必要的理論和實驗依據(jù)。 本項研究結(jié)果如下： 1.與對照循環(huán)相比,急性缺氧明顯促進心房ANP和ET-1分泌(P0.001)的同時顯著抑制心房搏動壓(P0.001)和搏出量(P0.001)。 2.與單純?nèi)毖跸啾?處理ET的兩種受體阻斷劑BQ123或BQ788(均0.3μmol/L),明顯減緩缺氧促進心房釋放ANP的效應(yīng)(均P0.001)；BQ123+BQ788進一步減緩缺氧促進ANP分泌的效應(yīng)(P0.001)。 3.與單純?nèi)毖醣容^,預(yù)處理P13K信號傳導(dǎo)通路抑制劑LY294002(3.0μmol/L)可顯著減緩缺氧誘導(dǎo)ANP(P0.001)和ET-1(P0.01)的分泌效應(yīng)。 4.處理LY294002+BQ123+BQ788與單純?nèi)毖跸啾?明顯抑制缺氧促進心房釋放ANP的程度(P0.001)；與處理單純BQ123(或BQ788)相比,顯著減緩缺氧促進心房ANP分泌的效應(yīng)(均P0.001)；與處理LY294002或BQl23+BQ788相比,其減緩程度更加明顯(均P0.001)。 5.HIF-la阻斷劑Rotenone(50.0μmol/L)可完全阻斷缺氧促進心房ANP分泌的效應(yīng)(P0.001)。 本研究結(jié)果提示： 1.急性缺氧時HIF-1α直接參與調(diào)控心房ANP的分泌,其中PI3K起著重要的調(diào)節(jié)作用； 2.急性缺氧時,內(nèi)源性ET-1部分地參與調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)ANP分泌的過程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R363

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本文編號：2377359