【摘要】：1.漆樹酸通過Src/FAK信號通路抑制腫瘤生長及腫瘤血管新生 血管新生是指已經(jīng)存在于組織的成熟血管內(nèi)皮細胞通過增殖、遷移以出芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的過程。通常情況下只發(fā)生在胚胎發(fā)育期,生殖周期和傷口愈合期,但在很多病理條件下,如實體腫瘤,糖尿病性視網(wǎng)膜病變,類風濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病和動脈粥樣硬化等,疾病與血管新生密切相關(guān)。漆樹酸,即6-+五烷基水楊酸,提取于銀杏和腰果,是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑,己被證明具有消炎、抗癌、抗氧化及殺菌等功效。然而,關(guān)于漆樹酸是否能夠調(diào)控血管內(nèi)皮細胞生物學功能以及抑制血管新生的報道鮮見。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)漆樹酸不僅能在體外細胞水平上抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、粘附及成管,而且能夠在體內(nèi)水平上顯著抑制雞胚尿囊膜血管形成(n=10)和小鼠角膜血管新生(n=10)。分子機理研究揭示,漆樹酸能夠濃度梯度依賴性和時間依賴性地抑制Src、FAK激酶的活性,調(diào)控Rho-GTPases活性(抑制Rac1-GTPases和Cdc42-GTPases)。每天按2mg/kg的劑量連續(xù)皮下給藥處理荷瘤裸鼠30d(n=6-7),漆樹酸能明顯抑制前列腺PC-3腫瘤的體積及重量,但用藥處理不影響荷瘤鼠正常體征指標。腫瘤組織免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn),給藥組腫瘤中CD31和Ki67表達明顯降低,提示漆樹酸能有效抑制實體腫瘤血管新生和腫瘤細胞增殖。因此,我們的研究結(jié)果表明漆樹酸能通過抑制Src/FAK信號通路明顯抑制腫瘤的生長及腫瘤血管新生。 2.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型的建立 糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)、老年性黃斑變性(AMD)和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)這三種常見的眼科疾病嚴重致盲。致盲的主要原因則是病理性的視網(wǎng)膜血管新生和脈絡(luò)膜血管新生。為了進一步補充和發(fā)展本課題組的血管新生疾病模型,本人參考相關(guān)文獻,在本實驗室條件下,建立了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型。方法如下,將出生7天后的C57BL/6小鼠用75%的高濃度氧氣連續(xù)處理5天,再在正常條件下飼養(yǎng)5天并此時行藥物處理。將葡聚糖熒光素通過心臟灌流的方式注射到血液中,使周身血管染成綠色。取出眼睛,4%多聚甲醛固定,并在解剖鏡下剝離視網(wǎng)膜,熒光顯微鏡下觀察、拍照并統(tǒng)計。結(jié)果發(fā)現(xiàn),本方法可成功建立早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型,待測藥物藤黃酸和冬凌草甲素等能顯著抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成。目前該模型已在本研究所內(nèi)部推廣使用。
[Abstract]:1. The inhibition of tumor growth and angiogenesis through Src/FAK signaling pathway refers to the proliferation of mature vascular endothelial cells that already exist in tissues. The process of budding or embedding to form new blood vessels. Usually only during embryonic development, reproductive cycle and wound healing, but in many pathological conditions, such as solid tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis and atherosclerosis, etc. Diseases are closely related to angiogenesis. Lactamic acid, or 6-pentaalkylsalicylic acid, extracted from ginkgo and cashew nuts, is an inhibitor of histone acetyltransferase and has been proven to have anti-inflammatory, anti-cancer, antioxidant and bactericidal effects. However, there are few reports on whether lactoic acid can regulate the biological function of vascular endothelial cells and inhibit angiogenesis. In this study, we found that laccate could not only inhibit the proliferation, migration, adhesion and tube formation of human umbilical vein endothelial cells induced by vascular endothelial growth factor (VEGF) at the cell level in vitro. Moreover, it can significantly inhibit angiogenesis of chick embryo allantoic membrane (nF10) and mouse corneal angiogenesis (NN10) in vivo. The molecular mechanism revealed that lacquer acid could inhibit the activity of Src,FAK kinase in a concentration-gradient and time-dependent manner, and regulate the activity of Rho-GTPases (inhibition of Rac1-GTPases and Cdc42-GTPases). After subcutaneous administration of 2mg/kg every day for 30 days (nb6-7) in nude mice, the volume and weight of prostate PC-3 tumor were significantly inhibited by laccaric acid, but the normal signs of tumor bearing mice were not affected by the treatment. Immunohistochemical analysis of tumor tissue showed that the expression of CD31 and Ki67 was significantly decreased in the treated group, suggesting that lactoxylic acid could effectively inhibit tumor angiogenesis and tumor cell proliferation. Our results suggest that lactoic acid can significantly inhibit tumor growth and tumor angiogenesis by inhibiting Src/FAK signaling pathway. 2. Establishment of retinopathy model in premature infants (DR), age-related macular degeneration (AMD) and premature retinopathy (ROP) are three common ophthalmic diseases which cause severe blindness. The main causes of blindness are pathological retinal angiogenesis and choroidal angiogenesis. In order to further supplement and develop the angiogenic disease model of our group, I have established the model of retinopathy of premature infant under the condition of our laboratory with reference to relevant literature. Methods: C57BL/6 mice were treated with 75% high concentration oxygen for 5 days after birth, then fed under normal conditions for 5 days and then treated with drugs. Dextran fluorescein is injected into the blood through heart perfusion to make the blood vessels green. The eyes were removed, 4% paraformaldehyde was fixed, and the retina was dissected under anatomic microscope, observed under fluorescence microscope, photographed and counted. The results showed that the model of retinopathy of premature infants could be successfully established by this method, and luteinic acid and oridonin could significantly inhibit the formation of retinal neovascularization. At present, the model has been popularized and used in our institute.
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R722.6;R-332

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本文編號：2349525