【摘要】：大腦中有兩類神經(jīng)細(xì)胞:神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。一直以來,人們認(rèn)為神經(jīng)元與神經(jīng)元間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮功能的唯一途徑,而對于數(shù)量為神經(jīng)元細(xì)胞10倍以上的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等),在信息傳遞中的作用研究甚少。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞僅被視為是神經(jīng)元的被動的、輔助性的伙伴。星形膠質(zhì)細(xì)胞屬于大膠質(zhì)細(xì)胞,是哺乳動物腦中分布最為廣泛的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。近年人們對星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能有了新的認(rèn)識。星形膠質(zhì)細(xì)胞除了營養(yǎng)支持的功能外,還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元間化學(xué)突觸的信息傳遞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,突觸周圍一般都有星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起包繞,因此星形膠質(zhì)細(xì)胞被看成是繼突觸前、后成份之后構(gòu)成突觸的第三成份,星形膠質(zhì)細(xì)胞可與神經(jīng)元形成“Tripartite Synapse”直接參與信息交流。人們之前的研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞具有多種神經(jīng)遞質(zhì)受體,如興奮性谷氨酸受體,抑制性GABA受體,多巴胺受體等。所以神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)也可以作用于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起復(fù)雜的生理反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣信號主要由代謝型受體操控。已有研究證明谷氨酸可誘發(fā)原代的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度升高。谷氨酸受體可分為兩種類型:離子型受體和代謝型受體。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要通過代謝型谷氨酸受體與胞內(nèi)IP3受體偶連,誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣庫中Ca~(2+)的釋放,從而使胞內(nèi)Ca~(2+)濃度升高。因此,當(dāng)神經(jīng)元釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時,星形膠質(zhì)細(xì)胞上的代謝性谷氨酸受體就被激活,使胞內(nèi)Ca~(2+)濃度升高。利用Ca~(2+)成像技術(shù),發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞間是通過化學(xué)信號—Ca~(2+)濃度升高(鈣振蕩波)來進(jìn)行信息傳遞和信號放大的。Ca~(2+)濃度升高可以觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放包括谷氨酸、ATP、BDNF等信號分子。這些信號分子可以傳遞給其他的星形膠質(zhì)細(xì)胞,也可以反饋給神經(jīng)元,影響神經(jīng)元的突觸效能。星形膠質(zhì)細(xì)胞這種神經(jīng)活動依賴性的鈣離子濃度升高,表明鈣振蕩即是星形膠質(zhì)細(xì)胞的基本的興奮方式,也是神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞間信息交流的基本模式。通過在單一星形膠質(zhì)細(xì)胞uncagingIP3或鈣,可在海馬CA1記錄到的sEPSC頻率增加,這種全膠質(zhì)細(xì)胞水平鈣升高導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸,并作用于突觸前的代謝型谷氨酸受體進(jìn)而升高突觸前鈣水平,增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放的幾率。另一些在同樣腦區(qū)給予電刺激,這一點(diǎn)刺激會導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平升高,并觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞ATP的釋放,胞外ATP迅速轉(zhuǎn)變成腺苷,腺苷通過作用于抑制性突觸前的腺苷受體抑制突觸前谷氨酸的釋放。這些結(jié)果表明不同的刺激方式可能在同一個膠質(zhì)細(xì)胞上導(dǎo)致釋放不同的遞質(zhì)。目前,星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣活動依賴的膠質(zhì)遞質(zhì)傳遞是否參與突觸可塑性的調(diào)節(jié)現(xiàn)在還存有爭論,Agulhon等通過基因手段增強(qiáng)或抑制膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平變化并不會影響CA1區(qū)谷氨酸的釋放,這一結(jié)果表明可能膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平增加并不參與到神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)。而Henneberger的研究則表明,膠質(zhì)細(xì)胞鈣水平變化通過影響D-serine從膠質(zhì)細(xì)胞的釋放而調(diào)控突觸可塑性。以上這些結(jié)果表明,膠質(zhì)遞質(zhì)釋放并不只是簡單的全細(xì)胞的鈣水平升高。這一方面取決于所采用的升高星形膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)鈣水平試驗(yàn)方法,遞質(zhì)可能會釋放,即使釋放了遞質(zhì),對突觸傳遞的作用也是易變的。因而需要進(jìn)一步的研究來闡明這些相互沖突的結(jié)論。上面所討論的這些相互沖突的結(jié)果之間主要是關(guān)于:星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣信號,膠質(zhì)遞質(zhì)傳遞和LTP或其他形式的可塑性。總而言之,星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號的產(chǎn)生和膠質(zhì)遞質(zhì)釋放沒有太多的爭論。爭論集中在膠質(zhì)遞質(zhì)傳遞的機(jī)制及其是否為鈣依賴以及膠質(zhì)遞質(zhì)傳遞在突觸可塑性中的作用。因而我們利用特異性增強(qiáng)或沉默膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)鈣信號的工具小鼠(MrgA1~+,IP3R2KO)進(jìn)一步闡明是否膠質(zhì)細(xì)胞通過鈣依賴的釋放膠質(zhì)遞質(zhì)進(jìn)而調(diào)控突觸傳遞及其在突觸可塑性中的作用。我們在降低膠質(zhì)細(xì)胞的鈣活動的IP3R2敲除小鼠上發(fā)現(xiàn)其晚期LTP受損,膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放的遞質(zhì)物質(zhì)中已知和晚期LTP密切相關(guān)的就是BDNF。以前的研究更多的集中在神經(jīng)元來源的BDNF對于晚期LTP的調(diào)控。而BDNF在腦組織中分布非常廣泛,因而其他來源的BDNF是否也同樣具有調(diào)節(jié)晚期LTP的功能人們還不清楚。根據(jù)上述的研究結(jié)果我們提出一個假說:膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF也能夠參與對晚期LTP的調(diào)節(jié)。因BDNF的釋放也依賴于IP3途徑激活的鈣信號,因而為探究膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF的功能,我們采用了 IP3R2敲除小鼠降低膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)Ca~(2+)濃度和MrgA1~+敲入小鼠增加膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)Ca~(2+)濃度,來改變膠質(zhì)細(xì)胞釋放BDNF的量的變化進(jìn)而研究膠質(zhì)細(xì)胞來源BDNF對長期學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控功能。首先,在IP3R2敲除小鼠及其對照小鼠海馬CA1區(qū)給予4串高頻強(qiáng)直刺激(100 HZ 1s,每串之間間隔5min)或12串的θ刺激,觀察降低膠質(zhì)細(xì)胞鈣活動對基本突觸傳遞和LTP的誘導(dǎo)的影響。我們發(fā)現(xiàn)在敲除小鼠其晚期LTP受損,而在晚期LTP誘導(dǎo)前20min給予BDNF則可以挽救這種L-LTP的損害,通過煮沸失活的BDNF則不能挽救L-LTP的損害。并且E1ISA檢測發(fā)現(xiàn)IP3R2敲除小鼠的海馬BDNF蛋白含量與對照相比顯著性降低,而紋狀體BDNF蛋白含量與對照組相比沒有差異。為進(jìn)一步確定是否膠質(zhì)細(xì)胞來源BDNF介導(dǎo)的這種作用,利用tet-off系統(tǒng)選擇性在星形膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)MrgA1受體,MrgA1 Gq GPCRs激動劑phe-1eu-arg-phe amide (FLRFa)肽能選擇性增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號,我們發(fā)現(xiàn)在給予1串高頻刺激(100HZ, 1s)對照小鼠tTA無法誘導(dǎo)出L-LTP,給予FLRF四肽處理也無法成功誘導(dǎo)晚期LTP,而MrgA1~+小鼠其晚期LTP也無法成功誘導(dǎo),在給予FLRP四肽處理增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號的MrgA1~+小鼠腦片其晚期-LTP可以成功誘導(dǎo)。給予MrgA1~+小鼠煮沸失活的FLRF四肽則無法成功誘導(dǎo)晚期LTP。同時我們也檢測了 MrgA1~+小鼠海馬的BDNF蛋白水平,與未給予FLRFa處理的MrgA1~+小鼠和tTA對照小鼠相比,給予FLRFa四肽處理的MrgA1~+小鼠其海馬BDNF量顯著性升高。為進(jìn)一步探究膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF的功能,我們用可誘導(dǎo)表達(dá)的GFAP-Cre ERT2與BDNF-loxp小鼠交配生產(chǎn)GFAP-BDNF-loxp小鼠,在給予連續(xù)一周的他莫昔芬處理后可以特異敲除膠質(zhì)細(xì)胞的BDNF。在GFAP-BDNFKO小鼠,其晚期LTP的表達(dá)與對照組相比有顯著性差異。上述研究結(jié)果表明膠質(zhì)細(xì)胞來源的BDNF參與了海馬CA1區(qū)晚期LTP調(diào)控。它使我們能夠更加深入了解BDNF在學(xué)習(xí)記憶中的作用和它在成年大腦的功能及其分子細(xì)胞機(jī)制;有助于理解神經(jīng)疾病中的長期記憶障礙等認(rèn)知缺陷的病理機(jī)制,并且為開發(fā)新型的功能性藥理干預(yù)措施提供一個合理的依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R338

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本文編號：2305614