【摘要】：NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞前體來源于骨髓細(xì)胞,定向分化至自然殺傷細(xì)胞譜系,并發(fā)育成具有效應(yīng)功能和異質(zhì)性表型的成熟的NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞。骨髓,胚胎胸腺,淋巴結(jié),肝臟,脾臟和外周血中都可以檢測到自然殺傷細(xì)胞前體；但是不成熟自然殺傷細(xì)胞(iNK)只能在骨髓,肝臟和脾臟中被檢測到。這些發(fā)育中間體是如何離開骨髓在外周位點(diǎn)如肝臟、脾臟中完成發(fā)育成熟的過程仍然未知。肝臟中存在不成熟的NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞。肝臟中不成熟的NK細(xì)胞具有特殊的表型,即持續(xù)性表達(dá)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL),但是低水平表達(dá)其他成熟自然殺傷細(xì)胞表面標(biāo)志,例如Ly49受體和CD11b.胸腺中不成熟NKT細(xì)胞不表達(dá)NK1.1標(biāo)志,在外周經(jīng)歷發(fā)育分化成熟后表達(dá)NKl.1。肝臟是外周NKT細(xì)胞發(fā)育成熟的重要場所。在NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞發(fā)育分化過程中,不同組織臟器中基質(zhì)細(xì)胞通過分泌可溶性細(xì)胞因子等信號分子來影響其表型和功能。本研究主要使用流式細(xì)胞術(shù)探索了小鼠個(gè)體發(fā)生過程中肝臟中NK細(xì)胞的發(fā)育并且與脾臟NK細(xì)胞發(fā)育進(jìn)行了比對。Y干擾素對肝臟NK細(xì)胞亞群分布以及功能的影響做了初步的研究。 我們發(fā)現(xiàn),CD27-CD11b-NK細(xì)胞前體主要聚集在成年小鼠肝臟而不是脾臟中小鼠個(gè)體發(fā)生時(shí),在肝臟中,存在更多的不成熟的NK細(xì)胞,表達(dá)高水平的NKG2A和低水平的Ly49受體。肝臟中NK細(xì)胞表面刺激性受體和粘附分子的表達(dá)也與脾臟NK細(xì)胞不同。這些結(jié)果顯示了肝臟內(nèi)存在特異的NK細(xì)胞發(fā)育途徑,并且環(huán)境微環(huán)境在NK細(xì)胞發(fā)育分化過程中起了重要作用。我們揭示出成年Y干擾素缺陷小鼠肝臟內(nèi)成熟NK細(xì)胞的比例和數(shù)目都顯著減少了。成年γ干擾素缺陷小鼠肝臟內(nèi)聚集了特異的NK細(xì)胞亞群和表型。然而,成年Y干擾素缺陷小鼠肝臟和骨髓內(nèi)Lin-CD122+NK前體細(xì)胞比例和數(shù)目都是正常的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),γ干擾素缺陷導(dǎo)致小鼠肝臟內(nèi)NK細(xì)胞活化分子CD69和功能分子的表達(dá)減弱。這些結(jié)果揭示了γ干擾素在維持肝臟獨(dú)特微環(huán)境,影響肝臟NK細(xì)胞發(fā)育中起了重要作用。另外,我們發(fā)現(xiàn)肝臟中存在不成熟的NKT細(xì)胞亞群。對于小鼠個(gè)體發(fā)生時(shí)肝臟中NKT細(xì)胞發(fā)育階段及亞群變化做了初步探索。
[Abstract]:NK cells and NKT cells derived from bone marrow cells differentiated into natural killer cell lineages and developed into mature NK cells and NKT cells with functional and heterogeneous phenotypes. Precursors of natural killer cells can be detected in bone marrow, embryonic thymus, lymph nodes, liver, spleen and peripheral blood, but (iNK) can only be detected in bone marrow, liver and spleen. How these developmental intermediates leave the bone marrow at peripheral sites such as liver and spleen is still unknown. Immature NK cells and NKT cells exist in the liver. Immature NK cells in the liver have special phenotypes, i.e., the expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligands (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL),) but low level expression of other mature natural killer cell surface markers, such as Ly49 receptor and CD11b. Immature NKT cells in thymus do not express NK1.1 markers, but NKl.1after development, differentiation and maturation. Liver is an important site for the development and maturation of peripheral NKT cells. During the development and differentiation of NK cells and NKT cells, stromal cells in different tissues affect their phenotypes and functions by secreting signal molecules such as soluble cytokines. In this study, flow cytometry was used to explore the development of NK cells in the liver of mice during ontogenesis and the effects of interferon Y on the distribution and function of NK cell subsets in the liver were compared with those in the spleen. We found that the precursor of CD27-CD11b-NK cells was mainly concentrated in the adult mouse liver, but not in the spleen of mice. In the liver, there were more immature NK cells, high level of NKG2A and low level of Ly49 receptor. The expression of irritant receptors and adhesion molecules on NK cells was also different from that in spleen NK cells. These results suggest that there is a specific NK cell development pathway in the liver and that the environmental microenvironment plays an important role in the development and differentiation of NK cells. We revealed that the proportion and number of mature NK cells in the liver of adult IFN- Y deficient mice decreased significantly. Specific NK cell subsets and phenotypes were found in the liver of adult IFN- 緯 deficient mice. However, the proportion and number of Lin-CD122 NK progenitor cells in liver and bone marrow of adult interferon Y deficient mice were normal. Furthermore, it was found that the deficiency of interferon 緯 resulted in a decrease in the expression of NK cell activating molecules CD69 and functional molecules in the liver of mice. These results suggest that interferon-緯 plays an important role in maintaining the unique microenvironment of the liver and affecting the development of NK cells in the liver. In addition, we found immature subsets of NKT cells in the liver. The developmental stages and subsets of NKT cells in the liver of mice during ontogenesis were preliminarily explored.
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R392

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本文編號：2194680