【摘要】：炎癥是臨床常見的一個病理過程，可以生于機體各部位的組織和各器官，例如毛囊炎、扁桃體炎、肺炎、肝炎、腎炎等。急性炎癥平時具有紅、腫、熱、痛、機能掩藏等變化。這些變化實質上是機體與致炎因子進行抗爭的結果。這種抗爭始終存在在炎癥過程。致炎因子，一方面引發(fā)組織細胞的損壞，使局部組織細胞變性、壞死；另一方面，誘導增加機體抗病機能，促進致炎因子的清除，修復受損的組織，從而使內環(huán)境和外環(huán)境之間以及機體的內環(huán)境達到新的均衡。但是，當炎癥反應過于激烈的時候反而會對機體產生傷害。許多慢性病如類風濕性關節(jié)炎、克隆氏病等都與不當?shù)难装Y反應有關。 新近發(fā)現(xiàn)的膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway）可以有效減少多種促炎因子的釋放，對全身和局部炎癥均具有明顯的抑制作用。膽堿能抗炎癥通路是當發(fā)生炎癥反應時，在炎癥部位的炎癥信息會通過迷走神經及其遞質乙酰膽堿（Acetylcholine,Ach）與免疫系統(tǒng)相互作用，從而完成抗炎作用。迷走傳出神經及其遞質Ach參與了抗炎反應，表明炎癥反應中迷走傳出神經位于迷走神經背核（DMV）內的節(jié)前神經元被激活，而迷走背核、孤束核和最后區(qū)這三個核團在解剖學中位置相鄰,功能相關性較大,且之間具有密切的纖維聯(lián)系,所以將它們合稱為迷走復合體(DVC)。周圍免疫信息可通過兩種途徑傳達到腦，一是血液中的細胞因子通過缺乏血腦屏障的最后區(qū)（AP）入腦，由AP直接傳遞至DMV,或由AP經孤束核（NTS）間接傳遞至DMV[1]。二為細胞因子通過迷走傳入神經將炎癥信息傳至NTS,由NTS傳到DMV[2]。我們實驗室前期工作發(fā)現(xiàn)內毒素炎癥大鼠腦干DMV、AP和NTS的c-Fos表達均顯著增強，表明AP和NTS參與了炎癥反應。膽堿能抗炎通路中炎癥信號主要是通過缺乏血腦屏障的AP入腦還是通過迷走傳入神經傳至NTS或兩者兼之，還不明確。G. E. Hermann等大鼠注射LPS致炎后，右側NTS、DMV的c-Fos表達要顯著高于左側。SimonsCT等的研究發(fā)現(xiàn)外周炎癥信息主要通過左側迷走神經傳入NTS。這些結果提示神經系統(tǒng)對炎癥的調節(jié)是否存在一側優(yōu)勢，那么，左右兩側NTS對炎癥反應是否存在著差異，相關研究尚未見報道。已有發(fā)現(xiàn)，NTS內觀察到大量的pERK樣免疫反應陽性神經元，ERK1/2通路在內臟感覺、運動的信號轉導過程中都發(fā)揮了重要作用，但對孤束核內ERK1/2通路在炎癥反應中是否活化而影響炎癥反應還未見報道。因此，本文采用內毒素炎癥模型，分別利用電生理技術和免疫組化方法記錄迷走神經放電和DMV、AP神經元的c-Fos表達，探討NTS在在炎癥反應中的作用及DMV、NTS和AP在炎癥反應的相關性，以進一步探究DMV、NTS和AP在膽堿能抗炎通路中所起的作用。 本研究分為三部分： 第一部分，損毀雙側NTS后觀察內毒素炎癥模型中，大鼠腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、白細胞數(shù)目、迷走神經放電，動脈血壓以及DMV和AP內c-Fos的表達情況。實驗分為三組：假損毀雙側NTS+LPS組、損毀雙側NTS+LPS組以及損毀雙側NTS+生理鹽水組。結果與討論：損毀雙側+LPS組和損毀雙側+生理鹽水組相比，TNF-α水平顯著升高，AP和DMV的c-Fos表達均增強，但差異不顯著，說明注射LPS引起了大鼠的炎癥反應；損毀雙側+LPS組和假損毀雙側+LPS組相比，TNF-α水平顯著升高，AP和DMV的c-Fos表達量減少，但差異不顯著，說明NTS參與了抗炎癥反應。 第二部分，分別損毀左、右兩側NTS后，再注射LPS致炎，觀察大鼠腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、白細胞個數(shù)、迷走神經放電、動脈血壓以及DMV和AP內C-Fos的表達情況。實驗分為四組：損毀左側+LPS組、假損毀左側+LPS組、損毀右側+LPS組以及假損毀右側+LPS組。結果與討論：損毀左側+LPS組和假損毀左側+LPS組相比，TNF-α水平顯著升高，，差異極顯著，DMV的c-Fos表達量顯著降低。損毀右側+LPS組和假損毀右側+LPS組相比，TNF-α水平無明顯變化，DMV的c-Fos表達量顯著升高，說明左、右側NTS在抗炎癥反應中作用不同。左側NTS參與抗炎癥反應，而右側NTS可能對炎癥反應作用較小。 第三部分，觀察PD98059對LPS致大鼠炎癥AP和DMV內c-Fos表達的影響。實驗分為兩組：注射PD98059+LPS組和注射生理鹽水+LPS組。結果與討論：注射PD98059以后，DMV的c-Fos表達量顯著減少，這說明了NTS內ERK1/2通路參與了炎癥反應，也進一步表明NTS參與了將炎癥信息傳至DMV的過程。
[Abstract]:Inflammation is a common clinical pathological process, which can be produced in various parts of the body and organs, such as folliculitis, tonsillitis, pneumonia, hepatitis, nephritis and so on. Acute inflammation usually has red, swollen, hot, painful, functional concealment and other changes. These changes are essentially the result of the body's struggle with inflammatory factors. Inflammatory factors, on the one hand, cause damage to tissues and cells, causing degeneration and necrosis of local tissues and cells; on the other hand, induce and increase the body's anti-disease function, promote the clearance of inflammatory factors, repair damaged tissues, so as to achieve a new balance between the internal and external environment and the internal environment of the body. Many chronic diseases such as rheumatoid arthritis and Crohn's disease are associated with inappropriate inflammation.
The recently discovered cholinergic anti-inflammatory pathway can effectively reduce the release of a variety of pro-inflammatory factors and significantly inhibit systemic and local inflammation. Acetylcholine (Ach) interacts with the immune system to complete the anti-inflammatory effect. Vagus efferent nerve and its transmitter Ach participate in the anti-inflammatory response, indicating that the presegmental neurons located in the dorsal vagal nucleus (DMV) are activated in the inflammatory response, while the three nuclei of the dorsal vagal nucleus, the nucleus tractus solitarius and the final region are anatomically activated. Peripheral immune information can be transmitted to the brain in two ways: one is that cytokines in the blood enter the brain through the last area (AP), which lacks the blood-brain barrier, and are transmitted directly from AP to DMV, or from AP through the nucleus tractus solitarius (NTS). We found that the expression of DMV, AP and C-Fos in the brain stem of endotoxin-induced inflammation rats were significantly increased, suggesting that AP and NTS were involved in the inflammatory response. It is not clear whether AP with blood-brain barrier enters the brain through the vagal afferent nerve to NTS or both. The expression of c-Fos in the right NTS and DMV is significantly higher than that in the left after LPS injection in rats such as G.E. Hermann. SimonsCT and other studies have found that peripheral inflammation information mainly enters NTS through the left vagal nerve. It has been found that a large number of pERK-like immunoreactive neurons have been observed in NTS, and ERK1/2 pathway plays an important role in the signal transduction of visceral sensation and movement, but it is not found in the solitary tract. The activation of ERK1/2 pathway in the nucleus has not been reported to affect the inflammatory response. In this study, endotoxin inflammation model was used to record the vagal discharge and the expression of c-Fos in DMV and AP neurons by electrophysiological and immunohistochemical methods, respectively, to explore the role of NTS in the inflammatory response and the role of DMV, NTS and AP in the inflammatory reaction. The correlation should be further explored to explore the role of DMV, NTS and AP in cholinergic anti-inflammatory pathway.
This study is divided into three parts.
The first part was to observe the levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), white blood cell count, vagal discharge, arterial blood pressure and the expression of c-Fos in DMV and AP in the endotoxin inflammation model of rats after bilateral NTS lesion. The experiment was divided into three groups: sham lesion of bilateral NTS+LPS group, lesion of bilateral NTS+LPS group and lesion of bilateral NTS+normal saline group. Compared with bilateral + LPS group and bilateral + normal saline group, the levels of TNF-alpha increased significantly, while the expression of c-Fos of AP and DMV increased, but the difference was not significant, indicating that LPS injection induced inflammation in rats; the levels of TNF-alpha increased significantly, and the expression of c-Fos of AP and DMV decreased compared with bilateral + LPS group and sham + LPS group. Less, but the difference is not significant, indicating that NTS is involved in the anti-inflammatory response.
The second part was to observe the levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), the number of white blood cells, vagal discharges, arterial blood pressure and the expression of C-Fos in DMV and AP. The experiment was divided into four groups: left + LPS group, left + LPS group, right + LPS group and right + LPS group. RESULTS AND DISCUSSION: Compared with the left + LPS group and the false + LPS group, the levels of TNF-alpha were significantly increased, and the expression of c-Fos in DMV was significantly decreased. The levels of TNF-alpha in the right + LPS group and the false + LPS group were not significantly changed, and the expression of c-Fos in DMV was significantly increased, suggesting that NTS in the left and right sides was anti-inflammatory. The left NTS is involved in the anti-inflammatory response, while the right NTS may have less effect on the inflammatory response.
In the third part, the effects of PD98059 on the expression of c-Fos in LPS-induced inflammatory AP and DMV were observed. The experiment was divided into two groups: PD98059+LPS injection group and normal saline+LPS injection group. The process of transmitting inflammatory information to DMV.
【學位授予單位】：山東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R363

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