本文選題：sRNA + 靶標�。� 參考：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院》2011年碩士論文

【摘要】：細菌sRNA是一類廣泛存在的調控RNA,其長度在40-500nt之間。隨著生物信息學預測結合實驗驗證方法的應用,越來越多的sRNA被發(fā)現(xiàn)通過結合mRNA或蛋白靶標,在細菌的諸多生理過程中發(fā)揮著重要的調控作用,如調控細胞外膜蛋白,體內鐵質代謝平衡,群體感應和毒力調節(jié)等。sRNA和靶標mRNA間以不完全的堿基互補結合,依據結合區(qū)域位置的不同,sRNA在轉錄后水平上對靶標基因產生抑制或促進作用。此外,大部分sRNA-mRNA間相互作用都需要伴侶蛋白Hfq,它起到維持sRNA穩(wěn)定性,或者協(xié)助sRNA結合靶標的作用。 目前識別sRNA靶標,可運用實驗方法和生物信息學預測兩種方法。實驗識別的優(yōu)勢在于可以直接證明sRNA-靶標間的相互作用,但操作復雜,勞動強度大。這些實驗包括遺傳學方法、親和技術、微陣列技術和蛋白質組學等。生物信息學的優(yōu)勢在于可以快速、有效地為實驗驗證做出支持。目前的趨勢是將這兩者結合起來用于發(fā)現(xiàn)新的sRNA靶標。因此,構建一個有效的sRNA靶標預測模型十分重要。 目前,國內外已知共有五個基于序列信息的靶標預測模型,其中部分模型具有較高的預測精度。盡管基于序列的靶標預測模型為實驗驗證sRNA靶標提供了有力支持,但仍有以下兩個問題:一是對于大多數sRNA預測出的靶標數目過于龐大,使實驗驗證產生了一定難度;二是預測出的潛在靶標無法保證具有實際功能,因為多數基因都是條件誘導的。 鑒于以上兩個問題,本文開展了以下兩方面的工作:首先,建立了一個經實驗證實的綜合性sRNA靶標數據庫;其次,基于基因表達譜數據構建了一個細菌sRNA靶標預測模型sTarExp。 為構建數據庫,我們通過系統(tǒng)閱讀已經發(fā)表的sRNA研究相關文獻,收集了諸如結合位點和突變位點等詳細信息,用PHP和Mysql語言編程構建了一個sRNA靶標數據庫sRNATarBase。目前,數據庫共包含了381條mRNA靶標和11條蛋白質靶標。數據庫的構建不僅對sRNA功能研究起到了輔助作用,更為sRNA靶標預測研究提供了基準訓練集。 在構建基于基因表達譜的sRNA靶標預測模型構成中,我們仔細察看了一個綜合性的sRNA數據庫sRNAMap。最終從提取GEO數據庫的GSE3665數據集作為表達數據的來源。根據綜合GSE3665數據集和sRNATarBase兩個方面信息,最終獲得了一個包含64例陽性和158例陰性的訓練集。 從理論上講,sRNA和真實靶標mRNA之間在表達水平上必然存在著某種密切的相互關系。為此,我們提出了稱為“隨機相關系數”的策略,用來從原始數據集中構建1000個新的特征。最終通過計算,訓練集中的64例陽性樣本和158例陰性樣本各包含1000個特征。然后,使用Na?ve Bayes判別法進行樣本分類,以留一法交叉有效性分類精度LOOCV (leave-one-out cross-validation)為目標函數,采用逐步優(yōu)化法篩選特征變量。通過穩(wěn)定性分析挑選最佳的特征組合,結果表明,當特征數為5個時穩(wěn)定性指標最高,為0.7806。此時的特征分別是33,270,391,438和958。最終,將穩(wěn)定性分析獲得最佳的特征集合用于構建1000個分類器,并命名為sTarExp。如果一對sRNA-mRNA組合有超過500個分類器判斷其為陽性時,其最終結果即為陽性。 基于sTarExp的訓練集的222個樣本,其中23陽性樣本(TP=23,FN=41)和155個陰性樣本(TN=155,FP=3)得到正確預測。即模型的分類精度(Acc)、敏感性(Sn)、特異性( Sp )和陽性預測值( PPV )分別為79.28% ((TP+TN)/(TP+TN+FP+FN)),35.94% (TP/(TP+FN)),98.1% (TN/(TN+FP))和88.46% (TP/(TP+FP))。sTarExp的預測精度高于Zhang等人70.00 %的結果和TargetRNA的66.7%,但是低于本中心先前開發(fā)的sRNATargetNB的預測精度91.67%。 為了說明sTarExp模型性能,我們用模型對從GSE3665數據集中提取的47個sRNA和4023個mRNA的所有組合進行預測。sTarExp的結果顯示,當P值=1.00時,sRNA靶標的個數分別從5到566不等,平均每個sRNA有111個靶標;P=值0.95時,靶標個數從33到1223不等,平均311個;P值=0.50時,sRNA靶標個數在48到1860,平均為614個。 為進一步提高預測效率,我們通過一個綜合性策略,即整合基于基因表達譜和基于序列兩種方法的預測結果預測sRNA靶標。利用本中心以前開發(fā)的基于序列的sRNA靶標預測模型sRNATarget對上述sRNA的靶標mRNA進行了預測。基于sTarExp和sRNATarget兩種方法預測結果的交集表明,靶標數量明顯減少。當P值=1.00時,sRNA靶標的個數為平均每個sRNA有5個靶標;P=值0.95時,靶標個數平均為20個;P值=0.50時,sRNA靶標個數平均為68個。 通過計算PPV值可見,綜合策略的PPV值相對于sTarExp或sRNATarget任何一個模型得到了大幅度的提高。由此可見,綜合策略的確能夠為實驗驗證sRNA靶標提供更好的支持。 sTarExp模型的靶標預測結果和綜合策略結果的詳細信息,請見實驗室網頁http://ccb.bmi.ac.cn/starexp/。
[Abstract]:Bacterial sRNA is a wide range of regulatory RNA, and its length is between 40-500nt. With the application of bioinformatics prediction combined with experimental verification methods, more and more sRNA have been found to play an important regulatory role in many physiological processes of bacteria by combining with mRNA or protein target, such as regulating the outer membrane protein and the iron generation in the body. Xie Pingheng,.SRNA and target mRNA, such as quorum sensing and virulence regulation, are combined with incomplete bases, depending on the location of the binding region. SRNA inhibits or promotes the target gene at post transcriptional level. In addition, most of the interaction between sRNA-mRNA needs companion protein Hfq, which maintains the stability of sRNA, or Assist sRNA in combination with the target.
At present, two methods can be used to identify the sRNA target, the experimental method and the bioinformatics prediction method. The advantage of the experimental identification is that the interaction between the sRNA- targets can be proved directly, but the operation is complex and the labor intensity is great. These experiments include genetic methods, affinity technology, microarray technology and proteomics. The current trend is to combine the two to discover new sRNA targets. Therefore, it is important to build an effective sRNA target prediction model.
At present, there are five known target prediction models based on sequence information at home and abroad. Some of them have high prediction accuracy. Although the sequence based target prediction model provides strong support for the experimental verification of the sRNA target, there are still two problems as follows: first, the number of targets predicted by most sRNA is too large, so that the number of targets is too large, Experimental verification has produced some difficulty; two, the predicted potential targets cannot be guaranteed to have practical functions, because most genes are conditional induced.
In view of the above two problems, this paper has carried out the following two aspects: first, a comprehensive sRNA target database has been established by experimental verification. Secondly, a bacterial sRNA target prediction model, sTarExp., is constructed based on the gene expression profile data.
In order to build the database, we read the published sRNA research literature, collected detailed information such as binding sites and mutation sites, and programmed a sRNA target database sRNATarBase. with PHP and Mysql language. The database contains 381 mRNA targets and 11 protein targets. It not only plays a supplementary role in the research of sRNA function, but also provides a benchmark training set for sRNA target prediction research.
In the construction of the sRNA target prediction model based on the gene expression spectrum, we inspected a comprehensive sRNA database sRNAMap. that finally obtained the GSE3665 dataset from the GEO database as the source of the expression data. According to the integrated GSE3665 dataset and the sRNATarBase two aspects, a total of 64 cases were obtained. And 158 negative training sets.
In theory, there is a certain close relationship between the sRNA and the real target mRNA at the level of expression. To this end, we propose a "random correlation coefficient" strategy to build 1000 new features from the original data set. Finally, through calculation, 64 positive samples and 158 negative samples are trained. There are 1000 features. Then, the Na? Ve Bayes discriminant is used to classify the samples, and the classification accuracy LOOCV (leave-one-out cross-validation) is used as the target function, and the feature variables are selected by the stepwise optimization method. The best feature combination is selected by the stability analysis. The results show that the stability refers to the stability when the number is 5. The standard is the highest. The features at this time of 0.7806. are 33270391438 and 958., respectively. The best feature set is obtained by the stability analysis to construct 1000 classifiers and named sTarExp. if a pair of sRNA-mRNA combinations has more than 500 classifiers to judge it positive, the final result is positive.
222 samples of the sTarExp based training set, of which 23 positive samples (TP=23, FN=41) and 155 negative samples (TN=155, FP=3) were correctly predicted. The classification accuracy (Acc), sensitivity (Sn), specificity (Sp) and positive predictive value (PPV) of the model were 79.28% (TP+TN) / (TP+TN+FP+FN)), 35.94% (TP/), 98.1%, and 88.46%, respectively. The prediction accuracy of (TP/ (TP+FP)).STarExp is higher than that of Zhang et al. 70% and 66.7% of TargetRNA, but it is lower than the prediction precision of sRNATargetNB previously developed by the center.
To illustrate the performance of the sTarExp model, we use the model to predict.STarExp for all 47 sRNA and 4023 mRNA combinations extracted from the GSE3665 data set. When the P value =1.00, the number of sRNA targets ranges from 5 to 566, with an average of 111 targets per sRNA; when P= values 0.95, the number of targets varies from 33 to 1223, with an average of 311 When the P value is =0.50, the number of sRNA targets is 48 to 1860, with an average of 614.
To further improve the prediction efficiency, we predict the sRNA target using a comprehensive strategy, integrating the prediction results based on the gene expression spectrum and the sequence based two methods. Using the sequence based sRNA target prediction model previously developed by the center, the target mRNA of the above sRNA is predicted. Based on sTarExp and sRNATarget, the target mRNA is predicted. The intersection of the prediction results of the two methods shows that the number of targets is significantly reduced. When the P value is =1.00, the number of sRNA targets is 5 targets per sRNA, and the average number of target targets is 20 when P= is 0.95, and the average number of sRNA targets is 68 when P value =0.50.
By calculating the PPV value, the PPV value of the comprehensive strategy has been greatly improved by any model of sTarExp or sRNATarget. Thus, the comprehensive strategy can indeed provide better support for the experimental verification of the sRNA target.
Details of the sTarExp model's target prediction and the results of the integrated strategy are shown in the Lab Web page http://ccb.bmi.ac.cn/starexp/..
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R346

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本文編號：1950508