本文選題：蒼白球 + HCN通道　； 參考：《青島大學(xué)》2012年碩士論文

【摘要】：蒼白球作為基底神經(jīng)節(jié)間接環(huán)路的重要中繼核團(tuán),在正常和病理狀態(tài)下對(duì)機(jī)體運(yùn)動(dòng)功能起重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明超級(jí)化激活環(huán)核苷酸門控(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN)通道在蒼白球自發(fā)起搏電活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。形態(tài)學(xué)研究證實(shí)蒼白球有HCN通道表達(dá)。離體腦片膜片鉗研究揭示HCN通道參與調(diào)節(jié)蒼白球神經(jīng)元自發(fā)放電活動(dòng)。目的：探討HCN通道阻斷劑ZD7288對(duì)正常大鼠和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)帕金森病模型大鼠蒼白球神經(jīng)元的在體電生理效應(yīng),ZD7288對(duì)氟哌啶醇僵直大鼠整體姿勢(shì)行為的影響,以及正常和帕金森病模型大鼠蒼白球神經(jīng)元HCN通道各亞型的表達(dá)情況。方法：本實(shí)驗(yàn)采用多管微電極在體細(xì)胞外電生理記錄、帕金森病大鼠模型的制備、埋管術(shù)以及免疫組織化學(xué)染色等實(shí)驗(yàn)方法。結(jié)果：1.在正常大鼠蒼白球記錄到的35個(gè)神經(jīng)元中,有16個(gè)(45.7%)神經(jīng)元在微量壓力注射0.5mM ZD7288后自發(fā)放電頻率由12.0±2.1Hz降低至6.5±1.3Hz,平均降低53.9±6.7%(P0.001)；另外16個(gè)(45.7%)神經(jīng)元可以被0.5mM ZD7288興奮,自發(fā)放電頻率由8.9±0.9 Hz升高到16.6±1.9Hz,平均升高90.3±14.8%(P0.001)。2.在6-OHDA帕金森病模型大鼠損毀側(cè)記錄到的27個(gè)蒼白球神經(jīng)元中,微量壓力注射0.5mM ZD7288可以使其中10個(gè)(37.0%)神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率由7.8±2.4Hz降低到3.1±1.3Hz,平均降低70.2±7.5%(P0.01)；另外15個(gè)(55.6%)蒼白球神經(jīng)元在微量壓力注射0.5mMZD7288后自發(fā)放電頻率由7.8±1.4 Hz升高至17.1±3.0Hz,平均升高149.8±29.8%(P0.001)。3.在6-OHDA帕金森病模型大鼠損毀對(duì)側(cè)記錄到的28個(gè)蒼白球神經(jīng)元中,微量壓力注射0.5mM ZD7288可以使其中12個(gè)(42.9%)神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率由12.8±2.4Hz降低到7.1±1.4Hz,平均降低46.1±4.6%(P0.01)；另外10個(gè)(35.7%)蒼白球神經(jīng)元在微量壓力注射0.5mM ZD7288后自發(fā)放電頻率由7.9±2.4Hz升高至14.3±3.0Hz,平均升高130.7±34.2%(P0.01)。在6-OHDA帕金森病模型大鼠,ZD7288對(duì)損毀側(cè)蒼白球神經(jīng)元的抑制效應(yīng)較損毀對(duì)側(cè)明顯增強(qiáng),差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.應(yīng)用D-AP5(0.8mM)和CNQX(1.0mmM)的混合物觀察谷氨酸能突觸傳遞是否參與ZD7288介導(dǎo)的興奮效應(yīng)。在17個(gè)蒼白球神經(jīng)元中,單獨(dú)給予D-AP5和CNQX的混合物不引起蒼白球神經(jīng)元興奮性的改變。在D-AP5和CNQX存在的情況下,ZD7288僅興奮了3個(gè)神經(jīng)元(17.7%),興奮細(xì)胞率較不給予D-AP5和CNQX時(shí)(45.7%)明顯降低(P0.05)。在D-AP5和CNQX存在的情況下,有8個(gè)蒼白球神經(jīng)元興奮性未發(fā)生明顯改變,無反應(yīng)細(xì)胞率(47.0%)較不給予D-AP5和CNQX時(shí)(8.6%)明顯升高(P0.01)。5.在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中,腹腔注射氟哌啶醇能使大鼠產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定的僵直癥狀,單側(cè)蒼白球微量注射ZD7288可致帕金森病僵直模型大鼠出現(xiàn)不同的偏轉(zhuǎn)行為。其中在實(shí)驗(yàn)組9只大鼠中,有4只大鼠表現(xiàn)出明顯的對(duì)側(cè)偏轉(zhuǎn)行為,與生理鹽水組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=132.500,P0.001)；另外5只表現(xiàn)為明顯的同側(cè)偏轉(zhuǎn)行為,與生理鹽水組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=9.000,P0.001)。6.在免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)中,正常及帕金森病模型大鼠蒼白球內(nèi)均觀察到HCN1、HCN2和HCN4的表達(dá),其中以HCN2亞型為主,HCN1及HCN4呈少到中等量表達(dá)。三種亞型在蒼白球神經(jīng)元胞體及神經(jīng)纖維上均有表達(dá)。HCN1亞型在神經(jīng)元胞體表達(dá)較多；HCN2亞型主要表達(dá)于神經(jīng)纖維,胞體表達(dá)較少；而HCN4亞型在神經(jīng)元胞體及神經(jīng)纖維上的表達(dá)量相當(dāng)。 結(jié)論：電生理學(xué)研究結(jié)果顯示ZD7288阻斷HCN通道后可改變正常及帕金森病模型大鼠蒼白球神經(jīng)元的興奮性,分別產(chǎn)生放電頻率降低和升高的效應(yīng)。ZD7288引起的興奮效應(yīng)可能與谷氨酸傳遞有關(guān)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)則進(jìn)一步揭示蒼白球微量注射ZD7288能夠誘導(dǎo)氟哌啶醇所致的帕金森病僵直大鼠出現(xiàn)不同的偏轉(zhuǎn)行為,提示可能與ZD7288對(duì)蒼白球神經(jīng)元的不同電生理效應(yīng)有關(guān)。形態(tài)學(xué)研究顯示正常及帕金森病模型大鼠蒼白球中均有HCN1、HCN2、HCN4受體的表達(dá)。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果為深入探討蒼白球HCN通道在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用提供了一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
[Abstract]:The globus pallidus, an important relay nucleus of the indirect loop of the basal ganglia, plays an important role in regulating the movement function of the body in normal and pathological conditions. The study shows that the hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channel is an important role in the self initiated pacing activity of the globus pallidus. The morphological study confirmed that the globus pallidus had HCN channel expression. The study revealed that the HCN channel was involved in regulating the spontaneous discharge activity of the pallid bulb. Objective: To explore the body power of the HCN channel blocker ZD7288 on the globus pallidus neurons in the normal rats and the 6- hydroxy dopamine (6-hydroxydopamine, 6-OHDA) Parkinson's disease model rats. The effects of physiological effects, ZD7288 on the overall posture of haloperidol rats and the expression of the HCN channel subtypes in the white ball neurons of normal and Parkinson's disease rats. Methods: the electrophysiological record of multi tube microelectrodes, the preparation of the rat model of Parkinson's disease, the buried tube and the immunohistochemical staining were used in this experiment. Results: 1. of the 35 neurons recorded in normal rat pallidus, 16 (45.7%) neurons were reduced to 6.5 + 1.3Hz from 12 + 2.1Hz to 6.5 + 1.3Hz after micro pressure injection of 0.5mM, and the average decreased 53.9 + 6.7% (P0.001), and the other 16 (45.7%) neurons could be excited by 0.5mM ZD7288 and were self distributed. The electrical frequency increased from 8.9 + 0.9 Hz to 16.6 + 1.9Hz, with an average increase of 90.3 + 14.8% (P0.001).2. in 27 globus pallidus neurons recorded in the damage side of the 6-OHDA Parkinson's disease model rats. The micro pressure injection of 0.5mM ZD7288 could reduce the self distribution frequency of 10 (37%) neurons from 7.8 + 2.4Hz to 3.1 + 1.3Hz, with an average reduction of 70.2 + 7.. 5% (P0.01); the other 15 (55.6%) globus pallidus neurons increased to 17.1 + 3.0Hz from 7.8 + 1.4 Hz to 17.1 + 3.0Hz after micro pressure injection. The average increase was 149.8 + 29.8% (P0.001).3. in the 28 pale ball neurons recorded on the contralateral side of the rat model of 6-OHDA Parkinson's disease. The micro pressure injection of 0.5mM ZD7288 could make it possible. The spontaneous discharge frequency of the 12 (42.9%) neurons decreased from 12.8 + 2.4Hz to 7.1 1.4Hz, with an average decrease of 46.1 + 4.6% (P0.01), and the other 10 (35.7%) globus pallidus neurons increased from 7.9 + 2.4Hz to 14.3 + 3.0Hz from 7.9 + 2.4Hz to 14.3 + 3.0Hz after the micro pressure injection of 0.5mM ZD7288. The inhibitory effect of ZD7288 on the damaged side pallidus neurons was significantly enhanced than the damage to the contralateral side. The difference was statistically significant (P0.05) the mixture of.4. and D-AP5 (0.8mM) and CNQX (1.0mmM) was used to observe whether glutamate synapse transmission was involved in ZD7288 mediated excitatory effects. In 17 globus pallidus neurons, a mixture of D-AP5 and CNQX was given alone. No changes in the excitability of the globus pallidus neurons. In the presence of D-AP5 and CNQX, ZD7288 was only excited by 3 neurons (17.7%), the rate of excitatory cells was significantly lower than that of D-AP5 and CNQX (45.7%) (P0.05). In the presence of D-AP5 and CNQX, there were no significant changes in the excitability of 8 pallid neurons, and the rate of non reactive cells (47) .0%) when D-AP5 and CNQX were not given (8.6%) (8.6%) significantly increased (P0.01).5. in behavioral experiments, intraperitoneal injection of haloperidol could produce relatively stable stiffness in rats, and unilateral globus pallidus micro injection of ZD7288 could lead to different deflection behavior in Parkinson's disease rigid model rats. Among the 9 rats in the experimental group, 4 rats were displayed. The obvious contralateral deflection was statistically significant compared with that of the normal saline group (u=132.500, P0.001); the other 5 showed obvious ipsilateral deflection, compared with the normal saline group (u=9.000, P0.001).6. was observed in the white ball of normal and Parkinson's disease rats in the globus pallidus of the normal and Parkinson's disease model rats in the immunohistochemical staining experiment. 1, HCN2 and HCN4 were expressed as HCN2 subtypes, and HCN1 and HCN4 were expressed in less medium level. The three subtypes expressed.HCN1 subtypes in the cell bodies and nerve fibers of the pallid globule neurons, and the HCN2 subtypes were mainly expressed in the nerve fibers, and the cell surface was less; and HCN4 subtypes were in the neurons and nerves of the neurons. The amount of expression on the fiber is equal.
Conclusion: the results of electrophysiological study showed that ZD7288 blocking the HCN channel could change the excitability of the globus pallidus neurons in the normal and Parkinson's disease model rats. The effect of the decrease and increase of the discharge frequency was related to the transmission of glutamic acid, respectively. The behavioral experiment further revealed the microinjection of ZD in the globus pallidus by the behavioral experiment. 7288 the different deflection behavior of the Parkinson's disease rats induced by haloperidol may be related to the different electrophysiological effects of ZD7288 on the globus pallidus neurons. The morphological study showed that the expression of HCN1, HCN2 and HCN4 receptors in the globus pallidus of normal and Parkinson's disease rats.
These results provide a theoretical and experimental basis for further study of the role of globus pallidus HCN channel in the pathogenesis of Parkinson's disease.
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R338

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本文編號(hào)：1947713