本文選題：神經(jīng)干細(xì)胞 + 分化��； 參考：《蘇州大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：在胚胎發(fā)育過程中,神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, NSCs)不斷遷移至特定區(qū)域,形成新皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)功能單位,構(gòu)建出復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng),反之,發(fā)育期的NSCs遷移缺陷將導(dǎo)致許多神經(jīng)退行性疾病;成體NSCs同樣保留了這一特性,哺乳動物海馬齒狀回(dentate gyrus, DG)、腦室下區(qū)(subventricular zone, SVZ)的NSCs不斷遷移至特定區(qū)域維持海馬和嗅球(olfactory bulb, OB)的神經(jīng)發(fā)生;重要的是,內(nèi)源或外源移植的NSCs均可以經(jīng)過長距離遷移定位于神經(jīng)損傷區(qū)域,因此可通過體外移植和體內(nèi)激活NSCs,重建受損的神經(jīng)環(huán)路,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟新途徑。 NSCs的定向遷移在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中均得到了證實(shí),這種遷移的內(nèi)在機(jī)制吸引了越來越多的研究和關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),許多生長因子可以介導(dǎo)NSCs的定向遷移,其中包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),它可以和細(xì)胞膜上的血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)結(jié)合,激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracelluar signal regulated kinases-1/2, ERK1/2 )、應(yīng)激活化蛋白激酶/c-jun氨基末端激酶( stress-activated protein kinase/c-Jun NH2-terminal kinase, SAPK/JNK)、p38MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/Akt(phosphatidylinositol 3-kinase/Akt, PI3K/Akt)信號通路,進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化和遷移。在接受外部刺激后,絲裂霉素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPKs)和PI3K/Akt信號通路將作用于胞內(nèi)信號分子進(jìn)而影響細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白,調(diào)節(jié)細(xì)胞偽足的形成及遷移。生理?xiàng)l件下,VEGF是NSCs沿著吻側(cè)遷移流(Rostral migratory stream, RMS)向OB方向遷移的一個重要調(diào)節(jié)因子;體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),VEGF可以誘導(dǎo)NSCs的定向遷移;并且神經(jīng)系統(tǒng)損傷區(qū)域會分泌VEGF,誘導(dǎo)NSCs遷移至神經(jīng)損傷區(qū)域,幫助損傷區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能的重建,表明VEGF在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)損傷修復(fù)中具有重要的作用。 細(xì)胞的遷移涉及到肌動蛋白的聚合、細(xì)胞的黏附和肌球蛋白的收縮,在遷移過程中細(xì)胞向趨化因子方向伸出偽足,然后牽拉胞體運(yùn)動。細(xì)胞在受到VEGF刺激之后,其內(nèi)部的黏著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)及樁蛋白(paxillin)發(fā)生磷酸化進(jìn)而招募踝蛋白(talin)和紐蛋白(vinculin)等肌動蛋白錨定蛋白形成黏著斑,參與細(xì)胞的遷移。paxillin表達(dá)降低或者缺失會導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)變圓,扁平偽足不能形成,黏附及遷移能力下降,而成纖維細(xì)胞缺失該基因后表現(xiàn)出遷移能力缺陷,說明paxillin在細(xì)胞的遷移中扮演著重要的角色。 盡管NSCs能夠遷移至神經(jīng)損傷區(qū)域,但研究發(fā)現(xiàn)并不是所有移植入體內(nèi)的NSCs都具有這種定向遷移能力,大部分移植的細(xì)胞停留在原地,只有小部分移植入體內(nèi)的NSCs可以遷移至損傷區(qū)域,說明對趨化因子產(chǎn)生應(yīng)答的可能只是一少部分細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),將50 ng/ml的VEGF加入到神經(jīng)球的培養(yǎng)基中,從神經(jīng)球中向外遷移的細(xì)胞距離明顯變長,并且通過免疫熒光染色發(fā)現(xiàn),這些向外遷移的細(xì)胞呈GFAP和nestin陽性,而位于神經(jīng)球中心的細(xì)胞不帶有上述的標(biāo)志物。因此我們推測細(xì)胞的遷移能力和它們的分化狀態(tài)密切相關(guān),不同分化狀態(tài)的細(xì)胞對VEGF的應(yīng)答不同。為了驗(yàn)證上述假說,我們選用了來源于新生小鼠小腦的NSCs細(xì)胞系C17.2細(xì)胞,檢測了VEGF誘導(dǎo)的NSCs的定向遷移和它們分化狀態(tài)之間的關(guān)系,得到了以下結(jié)果: 神經(jīng)干細(xì)胞的分化過程具有可塑性為了探討NSCs的趨化性遷移和它們分化狀態(tài)之間的關(guān)系,將融合度達(dá)50%的C17.2細(xì)胞換用誘導(dǎo)培養(yǎng)基,分別取分化0 h(未分化)、12 h、1 d和3 d的細(xì)胞進(jìn)行免疫熒光染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn),未分化的C17.2細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)干細(xì)胞的表面標(biāo)志物nestin,不表達(dá)其它神經(jīng)類細(xì)胞的表面標(biāo)志物A2B5、GFAP、β-III-tubulin和NSE。隨著分化時間的延長,表達(dá)nestin的細(xì)胞比例逐漸下降,而表達(dá)A2B5、GFAP或β-III-tubulin的細(xì)胞比例逐漸增加;在整個分化過程中我們始終沒有檢測到成熟神經(jīng)元標(biāo)志物NSE的表達(dá)。接著我們將分化12 h、1 d和3 d的細(xì)胞重新培養(yǎng)在含血清的完全培養(yǎng)基中,48 h后發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元樣和星形膠質(zhì)細(xì)胞樣形態(tài)的細(xì)胞又返回到了未分化時的形態(tài),主要呈現(xiàn)梭形或三角形,并且細(xì)胞出現(xiàn)了大量增殖的現(xiàn)象。說明這些分化的細(xì)胞只是處于NSCs分化的早期或是過渡階段,還不是真正成熟的神經(jīng)類細(xì)胞。 神經(jīng)干細(xì)胞的遷移與它們的分化狀態(tài)密切相關(guān)利用Boyden chamber我們檢測了不同濃度的NSCs誘導(dǎo)分化0 h、12 h、1 d和3 d NSCs的定向遷移情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),未分化的細(xì)胞對25和50 ng/ml的VEGF表現(xiàn)出了趨向性遷移,而5和100 ng/ml的VEGF對未分化細(xì)胞的遷移沒有影響。但同時我們發(fā)現(xiàn)分化1 d和3 d的細(xì)胞對所有濃度的VEGF均表現(xiàn)出了趨向性遷移;而分化12 h的細(xì)胞對5、25和50 ng/ml的VEGF表現(xiàn)出了趨化性遷移。并且誘導(dǎo)分化0 h、12 h、1 d和3 d細(xì)胞產(chǎn)生最大遷移細(xì)胞數(shù)的VEGF的濃度不同,分別為25、5、25和50 ng/ml;VEGF誘導(dǎo)所產(chǎn)生的最大遷移細(xì)胞數(shù)在未分化和分化12 h、1 d、3 d的細(xì)胞中也不相同,分別是對照組的1.68、2.16、3.18和3.16倍。這說明不同分化狀態(tài)的細(xì)胞對VEGF的應(yīng)答不同,NSCs的定向遷移行為和它們的分化狀態(tài)密切相關(guān)。 分化某一特定階段的細(xì)胞擁有較強(qiáng)的定向遷移能力既然細(xì)胞的分化狀態(tài)影響它們的遷移行為,是否存在某一特定分化狀態(tài)的NSCs向VEGF的定向遷移能力最強(qiáng)呢?通過Boyden chamber我們檢測了25 ng/ml VEGF誘導(dǎo)不同分化狀態(tài)NSCs的定向遷移。盡管未分化和分化12 h、1 d、3 d的細(xì)胞對25 ng/ml VEGF都能產(chǎn)生趨化性遷移,但相比于其它分化狀態(tài)的細(xì)胞來說,分化1 d的細(xì)胞向VEGF遷移的細(xì)胞數(shù)最多,說明分化1 d的細(xì)胞相比于其它分化狀態(tài)的細(xì)胞來說,擁有較強(qiáng)的定向遷移能力。接著利用Dunn chamber和延時動態(tài)視頻(time-lapse video)跟蹤拍攝,我們檢測了不同分化狀態(tài)細(xì)胞在VEGF刺激下的具體遷移指標(biāo),包括細(xì)胞的遷移速率和遷移效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同分化狀態(tài)細(xì)胞間的遷移速率沒有差異,但它們向VEGF遷移的效率并不相同,呈時間依賴的雙相性曲線,并且和Boyden chamber結(jié)果一致,分化1 d的細(xì)胞對VEGF表現(xiàn)出了最強(qiáng)的遷移持續(xù)性,其明顯高于未分化和分化12 h的細(xì)胞。 通過上述實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞的遷移行為和它們的分化狀態(tài)密切相關(guān),并且某一特定分化階段的細(xì)胞向VEGF的遷移持續(xù)性最強(qiáng),接著我們又檢測了原代培養(yǎng)的NSCs的分化狀態(tài)和它們遷移行為之間的關(guān)系。將新生SD大鼠SVZ的NSCs培養(yǎng)在matrigel包被的細(xì)胞培養(yǎng)皿中,鏡下觀察未分化的細(xì)胞呈兩極或三極形態(tài),大部分細(xì)胞呈現(xiàn)nestin陽性。隨后將其培養(yǎng)在誘導(dǎo)培養(yǎng)基中,48 h后可見細(xì)胞由原來的二極或三極的簡單形態(tài)變?yōu)榫哂休^多和較長分叉的復(fù)雜結(jié)構(gòu),并且細(xì)胞表達(dá)β-III-tubulin或GFAP,說明NSCs正經(jīng)歷從NSCs向神經(jīng)類細(xì)胞的轉(zhuǎn)變過程中。接著我們選取了分化0 h(未分化)、12 h、24 h和36 h的NSCs,通過延時動態(tài)視頻跟蹤,觀察了這些不同分化狀態(tài)的NSCs在5 ng/ml VEGF刺激下的遷移行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)分化36 h細(xì)胞的遷移速率明顯小于未分化和分化12 h的細(xì)胞,但其與分化24 h的細(xì)胞沒有差別。進(jìn)一步分析細(xì)胞的遷移效率發(fā)現(xiàn),遷移效率的變化呈現(xiàn)出時間依賴的雙相性曲線,分化12 h的細(xì)胞對VEGF的刺激展現(xiàn)出了最強(qiáng)的遷移持續(xù)性,再次驗(yàn)證了VEGF刺激下的細(xì)胞遷移行為依賴于它們的分化狀態(tài),并且某一特定分化階段的細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力。 VEGF刺激后,MAPKs、PI3K/Akt以及paxillin在不同分化狀態(tài)NSCs中的表達(dá)不同我們前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NSCs的趨向性遷移和它們的分化狀態(tài)相關(guān),那么和細(xì)胞遷移相關(guān)的MAPKs和PI3K/Akt信號通路對VEGF的應(yīng)答是否也受細(xì)胞分化狀態(tài)的影響呢?我們通過western blot檢測了VEGF處理5、15、30、60和720 min的不同分化狀態(tài)的細(xì)胞,檢測了不同分化狀態(tài)的細(xì)胞對VEGF的應(yīng)答差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn),VEGF處理細(xì)胞5 min后,不論是未分化還是分化的細(xì)胞,Akt的磷酸化水平都顯著升高,并隨著VEGF刺激時間的增加維持穩(wěn)定表達(dá)。同樣的,VEGF處理細(xì)胞5 min后,p-ERK1/2的表達(dá)水平也得到了顯著性升高,但不同分化狀態(tài)的細(xì)胞中p-ERK1/2活化持續(xù)的時間并不相同,在分化3 d的細(xì)胞中p-ERK1/2的增量表達(dá)維持到60 min。而在未分化、分化12 h和1 d的細(xì)胞中,p-ERK1/2分別在VEGF處理15min、30 min和30 min后恢復(fù)到正常表達(dá)水平。在不同分化狀態(tài)的C17.2細(xì)胞中,SAPK/JNK的基礎(chǔ)性磷酸化表達(dá)水平較低,但VEGF作用5 min后,不同分化狀態(tài)的細(xì)胞中均出現(xiàn)了SAPK/JNK蛋白磷酸化水平增高的現(xiàn)象,和p-ERK1/2表達(dá)相似,分化0 h、12 h、1 d和3 d細(xì)胞中升高的磷酸化的持續(xù)時間并不相同,分別持續(xù)30 min、1 h、12 h和12 h。而VEGF誘導(dǎo)的p38MAPK的磷酸化只在分化3 d的細(xì)胞中出現(xiàn),VEGF處理15 min時表達(dá)增高,30 min后消失。這些結(jié)果說明,不同分化狀態(tài)的細(xì)胞中PI3K/Akt、ERK1/2、p38MAPK和SAPK/JNK對VEGF的應(yīng)答存在著差異。接著我們通過免疫熒光染色鑒定了和細(xì)胞遷移密切相關(guān)的paxillin和F-actin的表達(dá)和分布,結(jié)果發(fā)現(xiàn),VEGF刺激細(xì)胞5 min后,未分化細(xì)胞中paxillin的表達(dá)增強(qiáng),熒光強(qiáng)度和分布面積都得到了顯著性升高,F-actin形成整齊的縱向平行排列的纖維,在VEGF作用60 min時,這種現(xiàn)象依舊存在。同時,分化12 h和1 d的細(xì)胞在VEGF作用1 min后細(xì)胞骨架排列顯著有序于未經(jīng)VEGF刺激的NSCs,并且paxillin偏向于分布在細(xì)胞的周圍,在我們所檢測的60 min內(nèi)paxillin的表達(dá)升高和F-actin整齊排列的現(xiàn)象一直存在。然而,在分化3 d的細(xì)胞中paxillin和F-actin的表達(dá)及細(xì)胞內(nèi)分布變化不大。 MAPKs和PI3K/Akt參與調(diào)控不同分化狀態(tài)的NSCs向VEGF的遷移MAPKs和PI3K/Akt信號通路對VEGF的應(yīng)答隨著細(xì)胞分化狀態(tài)的改變而改變,那么這些信號通路在NSCs向VEGF的定向遷移過程中有沒有作用呢?接著我們分別用MAPKs和PI3K/Akt信號通路的特異性抑制劑處理細(xì)胞,利用Boyden chamber檢測了在抑制劑存在的情況下,不同分化狀態(tài)的細(xì)胞向VEGF的趨化性遷移情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),抑制p38MAPK或SAPK/JNK信號通路后,細(xì)胞向VEGF的趨向性遷移沒有受到影響;而加入ERK1/2的抑制劑PD98059后,未分化和分化細(xì)胞向VEGF的定向遷移行為都受到了抑制;同時我們發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt的抑制劑LY294002只降低了分化12 h細(xì)胞的定向遷移,未分化和分化1 d、3 d的細(xì)胞在LY294002存在的情況下仍舊可以向VEGF的濃度方向遷移。說明PI3K/Akt只在分化12 h的細(xì)胞中參與調(diào)控NSCs的定向遷移,而ERK1/2信號通路在未分化和分化細(xì)胞的定向遷移中均扮演著重要的角色。接著我們通過Dunn chamber進(jìn)一步研究了細(xì)胞在抑制劑存在條件下的趨化性遷移。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ERK1/2信號通路的失活導(dǎo)致了未分化和分化細(xì)胞的遷移速率和遷移效率的下降;而PI3K/Akt的抑制劑LY294002只降低了分化12 h和1 d細(xì)胞的遷移效率,未分化和分化3 d細(xì)胞的遷移效率以及未分化和分化條件下細(xì)胞的遷移速率都沒有受到影響。和Boyden chamber實(shí)驗(yàn)不同的是,盡管SAPK/JNK或p38MAPK信號通路不參與調(diào)控細(xì)胞的定向遷移行為,但動態(tài)視頻跟蹤細(xì)胞,由imageJ軟件統(tǒng)計(jì)分析細(xì)胞的遷移速率和遷移效率可見,p38MAPK的抑制劑SB203580顯著降低了分化0 h、12 h和1 d細(xì)胞的遷移速率以及分化12 h、1 d和3 d細(xì)胞的遷移效率;同時我們發(fā)現(xiàn)SAPK/JNK的抑制劑SP600125顯著抑制了未分化和分化1 d細(xì)胞的遷移速率,分化12 h和3 d細(xì)胞的遷移速率以及各個分化狀態(tài)下的細(xì)胞遷移效率沒有受到影響。這說明SAPK/JNK和p38MAPK信號通路參與控制細(xì)胞的遷移速率和遷移效率,但并不參與調(diào)控NSCs向VEGF遷移的方向性。綜上所述,這些結(jié)果說明不同分化狀態(tài)的細(xì)胞對PI3K/Akt或MAPKs抑制劑的反應(yīng)不同,進(jìn)而證實(shí)了細(xì)胞的遷移行為和它們的分化狀態(tài)密切相關(guān)。 NSCs的體內(nèi)遷移是神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)的關(guān)鍵因素,其遷移過程并不可能只受到一種因子的調(diào)節(jié)。事實(shí)上,許多因子,包括肝細(xì)胞生長因子、干細(xì)胞因子、血小板來源的生長因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等都參與調(diào)控NSCs的遷移。我們的結(jié)果顯示分化特定階段的細(xì)胞相比于其它狀態(tài)的細(xì)胞來說,擁有較強(qiáng)的趨向遷移能力,說明NSCs的分化狀態(tài)在NSCs的定向遷移中扮演著重要的角色。那么相對于未分化和其它分化狀態(tài)的細(xì)胞來說,移植分化特定階段的細(xì)胞將有助于神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。同時,我們還需要更多的實(shí)驗(yàn)來識別這些遷移能力強(qiáng)的細(xì)胞,進(jìn)一步探討調(diào)控遷移的細(xì)胞和分子的機(jī)制,為臨床應(yīng)用NSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供理論依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R329

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1880444