本文選題：心房鈉尿肽 + 內(nèi)皮素-1�。� 參考：《延邊大學(xué)》2012年碩士論文

【摘要】：心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)是上個(gè)世紀(jì)80年代初被發(fā)現(xiàn)的一種與維持動(dòng)脈血壓和血容量有關(guān)的肽類激素,隨后又相繼發(fā)現(xiàn)了腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP),C-型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP),因其結(jié)構(gòu)相似,所以同屬于鈉尿肽家族(family of natriuretic peptides, NPs)。其中ANP主要由心房肌細(xì)胞分泌,BNP主要是由心室肌細(xì)胞合成和釋放,CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。鈉尿肽受體(natriuretic peptide receptor, NPR)包括A型鈉尿肽受體(NPR-A),B型鈉尿肽受體(NPR-B)和C型鈉尿肽受體(NPR-C)。ANP和BNP主要與NPR-A結(jié)合,CNP主要與NPR-B相結(jié)合,而NPR-C屬于清除型受體。其中NPR-A和NPR-B膜內(nèi)部分與鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase, GC)耦聯(lián)。當(dāng)ANP與NPR-A結(jié)合時(shí),通過G蛋白激活與其耦聯(lián)的GC,促進(jìn)GTP轉(zhuǎn)變成環(huán)磷酸鳥營(guanosin3',5'-cyclic monophosphate, cGMP)并激活其下游信號(hào)通路發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。已有研究表明,ANP除具有利鈉利尿、舒張血管、降低血壓等作用外,還具有脂質(zhì)降解、抗纖維化、抗氧化及保護(hù)心肌等作用。而且研究證實(shí),ANP在對(duì)抗心肌肥大、抗充血性心力衰竭、抗心肌梗塞等方面也具有重要的作用。ANP的分泌受物理、體液及神經(jīng)等因素的影響,其中機(jī)械性牽張刺激被認(rèn)為是最主要的因素。目前,Ca2+對(duì)于ANP分泌的影響有著眾多報(bào)道,但說法不一,有研究指出,ANP的分泌不依賴于細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流；也有研究證明,當(dāng)利用鈣離子通道激動(dòng)劑BAY K8644時(shí),可以明顯刺激心房肌細(xì)胞分泌ANP。另外,體液因素中的內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)對(duì)ANP的分泌及其基因表達(dá)也有著強(qiáng)烈的促進(jìn)作用。 ET (endothelin, ET)是1988年在豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性血管收縮物質(zhì),它是由21個(gè)氨基酸組成的肽類激素。在人體內(nèi),ET主要有三種異構(gòu)體,即ET-1、ET-2、ET-3,其中ET-1的縮血管作用最為強(qiáng)烈。ET受體分為A型受體(endothelin receptor A, ETRA)和B型受體(endothelin receptor B, ETRB)兩種。據(jù)研究報(bào)道,在內(nèi)皮細(xì)胞中ETRA主要起到收縮作用,ETRB則可以通過一氧化氮(nitric oxide, NO)產(chǎn)生松弛的效果,而ETRA和ETRB的分布也是有所不同,但在心房和心室肌細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)兩種受體亞型的mRNA。 對(duì)ET-1的作用機(jī)制研究中,Ca2+被認(rèn)為是ET-1促進(jìn)ANP分泌的重要因素。有研究提出,L型Ca2+通道阻斷劑可以有效抑制ET-1對(duì)ANP分泌的促進(jìn)作用。另外,當(dāng)ET受體受到刺激時(shí),會(huì)激活不同的第二信使,如可以誘導(dǎo)磷脂酰肌醇水解的磷脂酶C(phospholipase C, PLC),增加胞內(nèi)鈣離子并激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)等,從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),如在小鼠的心室肌中,ET-1可以通過ETRA介導(dǎo)的PKC途徑而增加胞外鈣離子內(nèi)流。另外,近期研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑genistein可以有效抑制ET-1誘發(fā)的正性肌力作用。在缺氧狀態(tài)下,preproET-1的轉(zhuǎn)錄與酪氨酸激酶和磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。然而,這些因素對(duì)ET-l促進(jìn)ANP分泌的影響尚不明確。 因此,本實(shí)驗(yàn)采用離體心房灌流模型,利用放射免疫、生理學(xué)及藥理學(xué)方法探討ET-1調(diào)節(jié)ANP的分泌與Ca2+、PLC、PKC、酪氨酸激酶及PI3K信號(hào)通路等的關(guān)系,為闡明ET-l的作用機(jī)制及其與ANP分泌的相互關(guān)系提供必要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： 1.ET-1(3.0nmol/L,30.0nmol/L,300.0nmol/L)可以濃度依賴式地促進(jìn)ANP的分泌,同時(shí)增加心房搏出量(與對(duì)照循環(huán)比較,均P0.001)； 2.ETRA阻斷劑BQl23(300.0nmol/L)可明顯減緩ET-l對(duì)ANP分泌的促進(jìn)作用,但與對(duì)照循環(huán)相比ET-1仍明顯促進(jìn)ANP的分泌(P0.01)；ETRB阻斷劑BQ788(300.0nmol/L)則可完全阻斷ET-1對(duì)ANP分泌的促進(jìn)作用(與對(duì)照循環(huán)比較,P0.05)； 3.L型Ca2+通道阻斷劑nifedipine (1.0μmol/L)可略微減緩ET-l對(duì)ANP分泌的促進(jìn)作用,但與對(duì)照循環(huán)比較ET-1仍明顯增加ANP的分泌(P0.001)；此時(shí)心房搏出量明顯受到抑制(與對(duì)照循環(huán)比較,P0.001)； 4.PKC的抑制劑chelerythrine (10.0μmol/L)可輕微減緩ET-1對(duì)ANP分泌的促進(jìn)作用,但與對(duì)照循環(huán)比較ET-1仍明顯增加ANP的分泌(P0.01)；此時(shí)心房搏出量有所增加(與對(duì)照循環(huán)比較,P0.001)； 5.PLC的拮抗劑U73122(10.0μmol/L)可增強(qiáng)ET-1促進(jìn)ANP的分泌和增加心房搏出量的作用(與對(duì)照循環(huán)比較,均P0.001)； 6.酪氨酸激酶抑制劑genistein (30.0μmol/L)可完全阻斷ET-l促進(jìn)ANP的分泌效應(yīng)(與對(duì)照循環(huán)比較P0.05)；此時(shí)心房搏出量雖然有所增加趨勢(shì),但與對(duì)照循環(huán)比較無顯著差異(P0.05)； 7.PI3K的阻斷劑LY294002(30.Ogmol/L)存在下,genistein (30.0μmol/L)可部分恢復(fù)ET-1促進(jìn)ANP分泌和增加心房搏出量的作用,其恢復(fù)率分別為57%和50%(與對(duì)照循環(huán)比較,均P0.01)； 8.在LY294002(30.0μmol/L)和genistein (30.0μmol/L)存在下,環(huán)氧合酶抑制劑indomethacin (30.0umol/L)可完全阻斷ET-1促進(jìn)ANP分泌的作用,甚至在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)一步抑制ANP分泌的效應(yīng),使其維持在基礎(chǔ)值之下(與對(duì)照循環(huán)相比,P0.05),但心房搏出量明顯增高(與對(duì)照循環(huán)相比,P0.05)。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示： 1)ET-1主要通過ETRB介導(dǎo)途徑促進(jìn)心房ANP的分泌,而ETRA可部分地參與其中； 2)酪氨酸激酶和PI3K信號(hào)通路在ET-1調(diào)節(jié)ANP分泌中發(fā)揮重要作用； 3)酪氨酸激酶和PI3K途徑受阻時(shí),環(huán)氧合酶也可參與ET-1調(diào)節(jié)ANP分泌的過程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：延邊大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R331

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本文編號(hào)：1745995