本文選題：對接機制　切入點：膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑　出處：《天津大學》2012年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP)是一種血漿糖蛋白，它介導膽固醇酯(Cholesteryl Ester, CE)從高密度脂蛋白(High-density Lipoproteins, HDL)轉(zhuǎn)運到低密度脂蛋白(Low-densityLipoproteins, LDL)和極低密度脂蛋白(Very Low-density Lipoproteins,VLDL)，同時將等量的甘油三酯(Triglyceride, TG)分子反向轉(zhuǎn)運。CETP的轉(zhuǎn)運過程會降低有抗動脈硬化作用的HDL的血液濃度，并提高有致動脈硬化作用的LDL和VLDL的血液濃度。因此，抑制CETP介導的轉(zhuǎn)運過程將成為一種治療心血管疾病的好方法。 實驗以曾經(jīng)報道過活性較高且有代表性的41個CETP抑制劑分子為研究目標，，采用Dock6.2軟件，取復合物中原配體周圍10范圍為活性位點對這41個化合物進行分子對接。根據(jù)對接的結(jié)果，驗證了抑制劑本身的生物活性與CETP對接結(jié)果是基本一致的，并初步確定了抑制劑與受體相互作用的潛在結(jié)合位點。 通過Dock對接研究，篩選出打分值和活性值最好的一類N,N-雙取代的三氟-3-氨基-2-丙醇類CETP抑制劑化合物。為了深入的調(diào)查研究這些抑制劑化合物對接過程中的作用位點和作用機制，我們利用AutoDock軟件完成了更細致的分子對接工作，成功的確認了有效的活性位點。此外，為確保對接結(jié)果的科學性和準確性，我們借助Amber軟件進行了一系列的分子動力學模擬運算(MolecularDynamics, MD)。 對接結(jié)果顯示抑制劑與受體CETP作用的活性區(qū)域主要分布在兩個疏水區(qū)域（P1和P2），這兩個活性位點可以有效地結(jié)合化合物的親脂性側(cè)鏈或基團，進行有效的相互作用。通過實驗，P1的Val421和P2的Met194氨基酸殘基在構(gòu)成疏水區(qū)域上起著關(guān)鍵作用。在P2區(qū)域的氨基酸殘基Phe197和Phe463和配體分子有著π-π雙鍵共軛的作用。其它取代基比如：3-苯氧基上的疏水取代基同樣促進抑制作用，3-位的四氟乙氧基苯基引起的疏水性會優(yōu)于一個較短的取代基所帶來的作用。 受體CETP和配體抑制劑小分子的作用機制能夠成功的解釋為什么不同的抑制劑結(jié)構(gòu)會有著不同的抑制活性。我們期待這些發(fā)現(xiàn)能夠為CETP相關(guān)的心腦血管疾病提供有益的信息和指導，從而能夠設(shè)計開發(fā)出新的且更加有療效的治療藥物。
[Abstract]:Cholesteryl Ester Transfer protein is a plasma glycoprotein. It mediates the transport of cholesterol ester Cholesteryl Esteryl (CEC) from high-density lipoprotein to low-density lipoprotein low-density lipoproteins (LDLs) and very low density lipoprotein very Low-density proteins (VLDLs). At the same time, the reverse transport of triglyceride triglyceride (TGs) reduces the transport of triglyceride. Blood concentration of anti-arteriosclerotic HDL, Therefore, inhibiting the transport process mediated by CETP would be a good method for the treatment of cardiovascular disease. The aim of the experiment was to study 41 CETP inhibitor molecules which had been reported to be highly active and representative. The Dock6.2 software was used. The molecular docking of the 41 compounds was carried out with 10 active sites around the proligand in the complex. According to the docking results, the bioactivity of the inhibitor itself was basically consistent with that of CETP docking. The potential binding sites for the interaction between inhibitors and receptors were preliminarily identified. Through the research of Dock docking, A class of N-N-disubstituted trifluoro-3-amino-2-propanol (CETP) inhibitor compounds with the best scoring and activity values were selected. In order to investigate the action sites and mechanism of these inhibitors during docking, In order to ensure the scientific and accuracy of docking results, we have successfully confirmed the effective active sites by using AutoDock software to complete more detailed molecular docking work. We have carried out a series of molecular dynamics simulations with the help of Amber software. The docking results showed that the active regions of inhibitor interacting with receptor CETP were mainly located in two hydrophobic regions, P _ 1 and P _ 2. These two active sites could effectively bind to the lipophilic side chains or groups of the compounds. The amino acid residues of Val421 and P2 play a key role in the formation of hydrophobic region. The amino acid residues Phe197 and Phe463 in P2 region have 蟺-蟺 double bond conjugation with ligand molecules. Other substituents such as hydrophobic substituents on the 1-3-phenoxy group also promote the inhibitory effect. The hydrophobicity of tetrafluoroethoxy phenyl at 3-position is better than that of a short substituent. The mechanism of small molecule action of receptor CETP and ligand inhibitor can successfully explain why different inhibitor structures have different inhibitory activities. We hope that these findings can provide some information for CETP related cardiovascular and cerebrovascular diseases. Useful information and guidance, It is possible to design and develop new and more effective therapeutic drugs.
【學位授予單位】：天津大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R341

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本文編號：1652917