本文選題：Hp1125　切入點(diǎn)：外膜蛋白　出處：《山東大學(xué)》2012年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的 H.pylori(Helicobacter pylori, Hpylori)是一種能夠在人類的胃中成功定植的致病微生物,其長(zhǎng)期定植可以引起多種胃部疾病,如慢性胃炎、消化性潰瘍,并有可能導(dǎo)致為腸化生、胃癌和粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤發(fā)生。H.pylori的感染率較高,約有50%的世界人口感染該菌,在我國(guó)H.pylori的感染率高達(dá)88.5%,而且一般為cagA陽(yáng)性的高致病菌株,因此幽門(mén)螺桿菌感染所導(dǎo)致的疾病在我國(guó)更為普遍與嚴(yán)重,世界衛(wèi)生組織認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌感染是導(dǎo)致胃癌的Ⅰ型致病因子,而我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家。 宿主具有一系列的防御機(jī)制抵御H.pylori的感染,如胃蠕動(dòng)、胃酸分泌、胃內(nèi)復(fù)雜多變的環(huán)境以及宿主的免疫反應(yīng)。然而,H.pylori能夠在胃粘膜成功定植,這歸因于其獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu),如分泌尿素酶。而且宿主免疫應(yīng)答可以誘導(dǎo)幽門(mén)螺桿菌應(yīng)激反應(yīng)并表達(dá)抗氧應(yīng)激的分子以及促進(jìn)吞噬體內(nèi)粗粒體的形成保護(hù)自身不被宿主清除。但是,過(guò)去的研究主要著眼于H.pylori如何逃避宿主的先天免疫應(yīng)答,而其定植必然激活宿主的適應(yīng)性免疫。過(guò)去的研究已經(jīng)證實(shí)H.pylori對(duì)宿主樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)的成熟和功能有重要的影響,主要引起宿主Th1方向的細(xì)胞免疫反應(yīng),并且Thl細(xì)胞分泌的IFN-y對(duì)于H.pylori的定植有重要的影響,H.pylori在正常小鼠體內(nèi)的定植率明顯低于IFN-γ-/-小鼠中的定植率,這說(shuō)明IFN-y在清除幽門(mén)螺桿菌定植方面具有重要作用。然而,H.pylori是如何逃避宿主的適應(yīng)性免疫,特別是如何逃避IFN-y清除作用研究不多。雖然之前的研究結(jié)果暗示IFN-y與H.pylori之間有相互作用,但是他們之間如何作用尚不清楚。 H.pylori的膜中含有豐富的膜蛋白,有30多種,它們對(duì)離子運(yùn)輸、細(xì)菌粘附、滲透、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定以及誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有重要作用,而且有些膜蛋白具有的獨(dú)特的免疫原性,還可以用來(lái)作為疫苗開(kāi)發(fā)。根據(jù)對(duì)綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)和土拉熱弗朗西絲菌(Francisella novicida)外膜蛋白的研究,我們通過(guò)生物信息學(xué)的方法鎖定了本文所要研究的外膜蛋白-Hp1125,它和綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的OprF有較高的同源性,之前的研究發(fā)現(xiàn),綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)膜蛋白與IFN-γ具有靶向結(jié)合作用。而H.pylori的Hp1125是否與IFN-γ也具有結(jié)合作用尚沒(méi)有人研究。由于宿主的免疫反應(yīng)不利于H.pylori的生存和定植,那么宿主免疫應(yīng)答是否會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌的嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng),尤其是是否誘導(dǎo)調(diào)控嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答基因spoT表達(dá),以及H.pylori的嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng)是否參與調(diào)控其逃避IFN-γ所誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答尚不明確。 我們的研究主要探討外膜蛋白Hp1125在H.pylori適應(yīng)宿主IFN-γ中的機(jī)制,以及H.pylori的嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng)在其中的作用,探究H.pylori逃逸宿主清除的機(jī)制,為臨床預(yù)防和治療提供線索。 方法 1、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IFN-γ刺激可以引起H.pylori的嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng)。在體外用一定濃度的IFN-γ刺激培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期的幽門(mén)螺桿1h、2h、4h、8h之后,提取RNA并反轉(zhuǎn)錄為cDNA,進(jìn)行Real-time PCR檢測(cè)spoT的表達(dá)。 2、通過(guò)生物信息學(xué)的方法在H.pylori中查找綠膿桿菌膜(Pseudomonas aeruginosa)蛋白OprF的同源序列。我們?cè)贐LAST和BioCyc database中進(jìn)行蛋白序列比對(duì)和查找。 3、通過(guò)同源重組的方法在HP26695菌株中構(gòu)建Hp1125突變株。用pILL570質(zhì)粒、pUC18K2質(zhì)粒和PCR的方法構(gòu)建敲除質(zhì)粒。用驗(yàn)證正確的重組質(zhì)粒電轉(zhuǎn)野生株,篩選成功插入Kanal抗性基因的單克隆。 4、分析外膜蛋白Hp1125對(duì)H.pylori適應(yīng)IFN-γ的影響。用IFN-γ分別處理HP26695和Hp1125突變株1h、2h、4h、8h后,提取RNA進(jìn)行RT-PCR,然后進(jìn)行Real-time PCR檢測(cè)spoT的表達(dá)變化；分別提取野生株HP26695和Hp1125突變株的膜蛋白,進(jìn)行非變性聚丙烯酰胺凝膠(PAGE)電泳分離,轉(zhuǎn)到PVDF膜后用5%的BSA封閉,用IFN-γ作為一抗,anti-IFN-γ作二抗,然后用相應(yīng)的二抗孵育,進(jìn)行免疫熒光檢查。 5、檢測(cè)相關(guān)毒性基因的表達(dá)。IFN-γ處理野生株HP26695和Hp1125突變株后,通過(guò)Western Blot檢測(cè)了CagA和NapA的表達(dá)變化；然后分別檢測(cè)了在8h點(diǎn)時(shí),相關(guān)基因RNA水平上的變化,包括毒性相關(guān)的基因：cagA、vacA、 napA、ureA和ureB;蛋白降解相關(guān)基因：dpX、clpP;細(xì)菌粘附相關(guān)基因：babA。 結(jié)果 1、用IFN-γ體外刺激H.pylori野生株后,和對(duì)照相比,其spoT的表達(dá)逐漸升高,在8h時(shí)差異最為顯著,說(shuō)明IFN-y可以引起H.pylori的嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng)。 2、生物信息學(xué)的分析發(fā)現(xiàn),H.pylori的膜蛋白Hp1125與oprF具有較高的同源性。 3、在HP26695上成功構(gòu)建了Hp1125的突變株。 4、用IFN-γ刺激Hp1125突變株發(fā)現(xiàn)spoT基因的表達(dá)與未用IFN-γ刺激時(shí)相似,沒(méi)有顯著的變化。提取的膜蛋白進(jìn)行Westen-blot檢查發(fā)現(xiàn),IFN-γ只在野生株的蛋白泳道中有條帶,敲除Hp1125的膜蛋白中未見(jiàn)有條帶。 5、用Western Blot檢測(cè)IFN-γ刺激和未刺激HP26695和Hpl125突變株中不同時(shí)間點(diǎn)的CagA和NapA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在用IFN-γ刺激野生株8h時(shí),CagA和NapA表達(dá)均下降；而同樣的處理在Hp1125突變株中未見(jiàn)到明顯的變化。RNA水平上的檢測(cè)同樣證實(shí)了這一點(diǎn)。幽門(mén)螺桿菌其它毒力基因vacA、ureA、 ureB、clpX、clpP和babA等在Hp1125突變株中mRNA表達(dá)水平均下調(diào),暗示Hp1125的突變對(duì)H.pylori的致病、粘附都有要的影響。 結(jié)論 IFN-γ刺激H.pylori野生株時(shí),spoT基因高表達(dá),其毒性相關(guān)基因表達(dá)降低。當(dāng)Hp1125不表達(dá)時(shí),IFN-γ刺激后其spoT的表達(dá)與野生株中無(wú)差異,此時(shí)相關(guān)的毒性基因表達(dá)升高。結(jié)合我們之前的結(jié)果,spoT表達(dá)高時(shí),毒性相關(guān)基因表達(dá)顯著低于AspoT突變株。我們可以推測(cè)H.pylori可以通過(guò)Hp1125這個(gè)外膜蛋白識(shí)別并結(jié)合環(huán)境中IFN-γ,激活自身嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)答反應(yīng)調(diào)控基因spoT,進(jìn)而調(diào)節(jié)自身相關(guān)分子的表達(dá),以適應(yīng)外界環(huán)境的變化,達(dá)到逃避清除的目的。
[Abstract]:objective
H.pylori (Helicobacter pylori Hpylori) is a successful colonization of pathogenic microorganisms in the human stomach, its long-term engraftment can cause several gastric diseases, such as chronic gastritis, peptic ulcer, and may cause intestinal metaplasia, high rate of gastric cancer and mucosa associated lymphatic tissue lymphoma occurred about.H.pylori infection. The 50% of the world's population is infected with bacteria, in our country H.pylori infection rates as high as 88.5%, and generally positive for cagA highly pathogenic strain, therefore Helicobacter pylori infection caused by the disease is more prevalent in our country and the severity of WHO that Helicobacter pylori infection is causing type of pathogenic factor of gastric cancer however, China is a country of high incidence of gastric cancer.
The host has a series of defense mechanism against H.pylori infection, such as gastric motility, gastric acid secretion, the complex environment of stomach and the host immune response. However, H.pylori can succeed in gastric mucosal colonization, which is attributed to its unique physiological structure, such as the secretion of urease. And the host immune response can be induced by Helicobacter pylori stress the expression of molecular reaction and anti oxygen stress and promote phagocytosis in vivo macrinite formation protect itself can not be cleared by host. However, previous studies mainly focus on how to evade the innate immune response of H.pylori host, and the colonization must activate the host adaptive immune. Past studies have confirmed that H.pylori on host dendritic cells (DCs) have an important effect on the maturation and function of cellular immune response is mainly caused by the host, Th1, and Thl cells for H.pylori colonization with IFN-y The important effect of H.pylori in normal mice, the colonization rate was significantly lower than that of IFN- gamma - / - mice in colonization rate, indicating that IFN-y plays an important role in the eradication of Helicobacter pylori colonization. However, H.pylori is how to evade the host adaptive immunity, especially how to escape not much effect on removal of IFN-y. Although previous research results suggesting that the interaction between IFN-y and H.pylori, but how to effect between them is not clear.
Containing membrane protein rich H.pylori film, there are 30 kinds of ion transport, permeability, bacterial adhesion, structural stability and induced signal transduction plays an important role, but some membrane proteins have unique immunogenicity, can also be used as vaccine development. According to Pseudomonas bacilli (Pseudomonas aeruginosa) and Tur Lara Frances bacteria (Francisella novicida) of the outer membrane protein, we locked in this paper to study the outer membrane protein -Hp1125 by bioinformatics method, and Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) was highly homologous to OprF, previous studies have found that Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) and IFN- gamma with target membrane protein to combine. H.pylori Hp1125 and IFN- gamma is also combined with the effect of no research. Because of the host immune response is not conducive to the survival of H.pylori and colonization, the Whether the host immune response can induce the strict response of bacteria, especially whether the expression of spoT is induced, and whether the exact response of H.pylori is involved in regulating its immune response to escape IFN- gamma is not yet clear.
Our research is mainly concerned with the mechanism of outer membrane protein Hp1125 in H.pylori adapting to host IFN- gamma, and the role of H.pylori's strict response in it. We explore the mechanism of H.pylori escape host clearance, and provide clues for clinical prevention and treatment.
Method
1, in vitro experiments confirm that IFN- gamma stimulation can cause the rigorous response of H.pylori. After stimulating IFN- 1h to 2h, 4H and 8h in vitro, RNA was extracted and transcribed to cDNA, and Real-time expression was used to detect the expression of cDNA.
2, we searched for homologous sequences of Pseudomonas aeruginosa OprF protein in H.pylori by bioinformatics. We performed protein sequence alignment and search in BLAST and BioCyc database.
3, homologous recombination method was used to construct Hp1125 mutant in HP26695 strain. PILL570 plasmid, pUC18K2 plasmid and PCR method were used to construct knockout plasmid.
4, analysis of outer membrane protein Hp1125 to adapt to the effects of IFN- on H.pylori. IFN- gamma gamma HP26695 was treated and Hp1125 mutant 1H, 2h, 4h, 8h, RT-PCR expression of RNA was extracted, then Real-time PCR spoT detection; membrane protein of wild strain HP26695 and Hp1125 mutants was extracted by non denaturing polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE), go to the PVDF film with 5% BSA closed, with IFN- as an anti anti-IFN- gamma gamma, two - two, and then use the corresponding anti incubated immunofluorescence examination.
5, detection of toxicity related gene expression of.IFN- gamma treated wild strain HP26695 and Hp1125 mutant, by Western Blot detection of the expression of CagA and NapA; and then were detected at 8h, RNA level changes of related genes, including virulence related genes: cagA, vacA, napA, ureA and ureB protein; degradation related genes: dpX, clpP; bacterial adhesion related genes: babA.
Result
1, in vitro stimulation of H.pylori wild strain with IFN- gamma, the expression of spoT increased gradually compared with the control, and the difference was most significant at 8h, indicating that IFN-y could cause H.pylori's rigorous response.
2, bioinformatics analysis showed that the membrane protein Hp1125 of H.pylori had high homology with oprF.
3, a mutant strain of Hp1125 was successfully constructed on HP26695.
4, using the IFN- gamma stimulation of Hp1125 mutants revealed the expression of the spoT gene with similar IFN- gamma stimulation, no significant changes in membrane protein extracted. Westen-blot examination showed that only IFN- gamma band in the wild-type protein in the lane, there is no knockout of membrane protein Hp1125 in the band.
5, using Western Blot to detect IFN- stimulation and gamma expression did not stimulate HP26695 and Hpl125 mutant strains at different time points in CagA and NapA, found that stimulation of wild strain 8h by IFN- gamma, CagA and NapA expression were decreased; and the same treatment in the Hp1125 mutant did not see the obvious changes of.RNA level detection also confirmed this point. Other virulence genes of Helicobacter pylori vacA, ureA, ureB, clpX, clpP and babA in Hp1125 mutation levels were down regulated expression of mRNA strains, suggesting that mutation of H.pylori pathogenic Hp1125, have to the effect of adhesion.
conclusion
IFN- gamma stimulated H.pylori wild strains, high expression of spoT gene, its toxicity related gene expression decreased. When the expression of Hp1125, IFN- stimulated the expression of spoT gamma and wild strains had no significant difference, the toxicity related gene expression increased. Combined with our previous results, the expression of spoT is high, the expression of virulence related genes significantly below the AspoT mutant. We can infer that H.pylori can Hp1125 the outer membrane proteins recognize and bind to the environment in the IFN- gamma, activating the stringent response regulation of gene spoT, which regulates the expression of its related molecules, in order to adapt to the change of the external environment, to avoid clearance purposes.

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R392.1

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4 王斌;甲型副傷寒沙門(mén)氏菌CMCC 50973外膜蛋白的免疫蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2006年

5 方夏云;副豬嗜血桿菌不同血清型外膜蛋白的免疫原性的研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2009年

6 趙飛駿;梅毒螺旋體外膜蛋白核酸疫苗的篩選構(gòu)建及其免疫效果的比較研究[D];南華大學(xué);2005年

7 曾鳳英;抗淋球菌外膜蛋白PI的多克隆抗體的制備和臨床應(yīng)用初探[D];浙江大學(xué);2002年

8 梁昊宇;甲型副傷寒沙門(mén)氏菌外膜蛋白免疫原性研究及其菌體抗原單克隆抗體的制備[D];中國(guó)藥品生物制品檢定所;2006年

9 張振華;鴨致病性腸炎沙門(mén)氏菌外膜蛋白組成及免疫原性研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

10 張洪華;大腸埃希氏菌K-12糖代謝的外膜蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];廈門(mén)大學(xué);2008年

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本文編號(hào)：1622530