本文關(guān)鍵詞： STAT1 p65 IFNγ 內(nèi)毒素耐受 RAW264.7　出處：《山東大學(xué)》2012年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要組成成分,可以有效的激活巨噬細(xì)胞。內(nèi)毒素耐受(endotoxin tolerance, ET)是指動(dòng)物或體外培養(yǎng)的單核／巨噬細(xì)胞等在給予小劑量的LPS預(yù)處理后,對(duì)LPS再次刺激時(shí)無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)性明顯降低的現(xiàn)象。臨床上,敗血癥患者單核巨噬細(xì)胞出現(xiàn)耐受狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制甚至是死亡。通過(guò)對(duì)鼠的巨噬細(xì)胞及人的單核細(xì)胞的內(nèi)毒素耐受研究發(fā)現(xiàn),先用小劑量LPS預(yù)處理后,再用正常劑量LPS處理細(xì)胞,許多的炎性因子和趨化因子(如TNF α,IL-6,IL-12,IL-1b,CCL3,CCL4和CXCL10)出現(xiàn)低表達(dá)現(xiàn)象,然而,許多的抗炎性細(xì)胞因子(如IL-10,TGF-β,IL-1),C型凝集素受體(如MARCO, CLEC4a和CD64)及負(fù)向調(diào)節(jié)因子(如IRAK-M)等分子則出現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象。除了單核巨噬細(xì)胞外,樹突狀細(xì)胞與中性粒細(xì)胞等其它骨髓來(lái)源的細(xì)胞也受到內(nèi)毒素耐受的影響。發(fā)生內(nèi)毒素耐受的樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞因子如IL-6,IL-12和TNF α的表達(dá)受到抑制,但是IL-10的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)吐作用則產(chǎn)生明顯的增強(qiáng)。 大量文獻(xiàn)報(bào)道,內(nèi)毒素耐受可以作為一種負(fù)反饋的免疫調(diào)節(jié)方式在許多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用；。；對(duì)內(nèi)毒素耐受的調(diào)節(jié)是多水平方面的,包括：受體水平的調(diào)節(jié),信號(hào)分子通路水平的調(diào)節(jié),負(fù)向作用分子的調(diào)節(jié),轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)及染色質(zhì)重塑水平的調(diào)節(jié),以及MicroRNA水平的調(diào)節(jié)。這些機(jī)制對(duì)于內(nèi)毒素耐受的調(diào)節(jié)共同發(fā)揮著重要的作用。 長(zhǎng)期以來(lái),對(duì)于內(nèi)毒素耐受機(jī)制的研究,已經(jīng)有很多報(bào)導(dǎo),但是關(guān)于如何打破內(nèi)毒素耐受形成及關(guān)于內(nèi)毒素耐受消除機(jī)制的研究卻鮮有報(bào)導(dǎo)。因此在完善內(nèi)毒素耐受理論方面及治療內(nèi)毒素耐受引起的重大臨床疾病方面,研究?jī)?nèi)毒素耐受消除的機(jī)制都有著重大意義。 基于以上,本研究擬從以下幾個(gè)方面進(jìn)行： 研究目的： 1、參照相關(guān)文獻(xiàn)建立了IFN γ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,檢測(cè)STAT1分子在IFN γ刺激中對(duì)炎性因子產(chǎn)生的影響； 2、研究STAT1分子在內(nèi)毒素刺激及IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的現(xiàn)象中發(fā)揮什么樣的作用； 3、探討STAT1分子對(duì)IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中發(fā)揮作用的機(jī)制。 研究方法： 1、建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,并檢測(cè)STAT1分子對(duì)炎性因子產(chǎn)生的影響。 1.1IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中炎性因子的檢測(cè) 參照相關(guān)文獻(xiàn)建立了IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型。通過(guò)RT-PCR檢測(cè)不同炎性因子的mRNA水平變化及通過(guò)ELISA方法檢測(cè)培養(yǎng)上清中的炎性因子的表達(dá)水平變化。 1.2RT-PCR分析IFNγ刺激不同細(xì)胞后細(xì)胞因子的變化 用RT-PCR的方法,檢測(cè)分析IFNγ刺激巨噬細(xì)胞系RAW264.7及小鼠腹腔來(lái)源的原代巨噬細(xì)胞中炎性因子的表達(dá)變化情況。 1.3檢測(cè)STAT1分子的小干擾RNA在IFNγ刺激細(xì)胞中的作用 首先在HEK293細(xì)胞及RAW264.7細(xì)胞系中用RT-PCR及Western Blot Blot方法驗(yàn)證小干擾RNA的效率,然后將驗(yàn)證好的小干擾RNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞系并且用IFNγ刺激,檢測(cè)炎性因子表達(dá)的變化情況。 2、研究STAT1蛋白分子在打破內(nèi)毒素耐受作用中與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。 2.1用IFNγ刺激巨噬細(xì)胞系RAW264.7后,檢測(cè)STAT1分子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合 我們用IFN γ(濃度為lOng/ml)刺激細(xì)胞系RAW264.7,分為對(duì)照組和刺激組,分別用P50、P65、P300的一抗做免疫共沉淀,然后進(jìn)行Western Blot Blot實(shí)驗(yàn),用STAT1作為一抗,檢測(cè)STAT1分子在受到IFNγ刺激后,與不同轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合變化情況。 2.2研究在IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的過(guò)程中,STAT1分子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合情況 參照相關(guān)文獻(xiàn)建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,對(duì)照組、耐受組和IFNγ預(yù)刺激組為一個(gè)研究組,分別用P50、P65、P300的一抗做免疫沉淀,然后然后進(jìn)行Western Blot Blot實(shí)驗(yàn),用STAT1作為一抗,從而檢測(cè)STAT1分子與不同轉(zhuǎn)錄因子在耐受消除現(xiàn)象中的結(jié)合變化情況。 2.3轉(zhuǎn)染STAT1過(guò)表達(dá)載體和Myd88過(guò)表達(dá)載體以及NF-KB報(bào)告基因載體后,檢測(cè)NF-KB報(bào)告基因的活性變化 為了進(jìn)一步證明我們關(guān)于STAT1結(jié)合P65之后起到的抑制NF-KB活性的猜想,我們?cè)O(shè)計(jì)了雙熒光報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)。在HEK293細(xì)胞中轉(zhuǎn)染了STAT1的表達(dá)質(zhì)粒和接頭分子Myd88后,通過(guò)雙熒光報(bào)告基因的方法,檢測(cè)STATl分子對(duì)NF-к B報(bào)告質(zhì)�；钚缘挠绊�。 3、在IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型中,分離質(zhì)核蛋白檢測(cè)相關(guān)分子入核的變化。 基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們得出STAT1分子可以與轉(zhuǎn)錄因子P65相互結(jié)合,從而干擾P65的活化,使下游的炎性因子如IL-6表達(dá)受到抑制,關(guān)于STAT1分子結(jié)合了P65之后是如何發(fā)揮抑制作用的機(jī)制,我們通過(guò)閱讀相關(guān)的文獻(xiàn)認(rèn)識(shí)到STAT1分子作為一種轉(zhuǎn)錄因子的同時(shí),還具有一種特殊的功能,就是STAT1可以與其它的轉(zhuǎn)錄因子相互結(jié)合后,作為一種cytoplasmic attenuator,通過(guò)抑制其它的轉(zhuǎn)錄因子活性來(lái)間接的對(duì)下游分子進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此,我們?cè)O(shè)計(jì)了質(zhì)核蛋白分析的試驗(yàn)。如下： 3.1在內(nèi)毒素耐受中,分離提取細(xì)胞質(zhì)核蛋白,檢測(cè)P50變化 建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,用LPS進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)的刺激后,分離提取細(xì)胞的質(zhì)核蛋白質(zhì),然后進(jìn)行Western Blot Blot實(shí)驗(yàn),用P50作為一抗,檢測(cè)P50分子的蛋白表達(dá)及分布情況。 3.2在內(nèi)毒素耐受中,分離提取細(xì)胞質(zhì)核蛋白,檢測(cè)P65變化 建立IFN γ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,用LPS進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)的刺激后,分離提取細(xì)胞的質(zhì)核蛋白質(zhì),然后進(jìn)行Western Blot Blot實(shí)驗(yàn),用P65作為一抗,檢測(cè)P65分子的蛋白表達(dá)及分布情況。。 研究結(jié)果： 1、成功建立了IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,同時(shí)發(fā)現(xiàn)STAT1分子影響了炎性因子IL-6的表達(dá)。 1.1建立了IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,明確了IL-6在模型中的表達(dá)變化情況 用細(xì)胞系RAW264.7設(shè)計(jì)了三組實(shí)驗(yàn),分別是對(duì)照組、耐受組和IFNγ預(yù)刺激組。先用低劑量的LPS刺激24h后,接著再用高劑量的LPS在不同時(shí)間點(diǎn)刺激,用RT-PCR方法檢測(cè)IL-6的mRNA水平的變化以及通過(guò)ELISA方法檢測(cè)了IL-6蛋白水平的變化,發(fā)現(xiàn)與耐受組相比,IFN γ預(yù)刺激組中,IL-6分子的表達(dá)水平出現(xiàn)明顯的恢復(fù)與上調(diào),說(shuō)明在IFNγ預(yù)刺激后,對(duì)耐受產(chǎn)生了明顯的消除作用,這都與已報(bào)道文獻(xiàn)中一致。 1.2用IFNγ刺激不同細(xì)胞系后,檢測(cè)到IL-6表達(dá)水平是明顯上調(diào)的 IFNγ在不同時(shí)間點(diǎn)刺激細(xì)胞系RAW264.7及小鼠腹腔來(lái)源的原代細(xì)胞,提取細(xì)胞RNA通過(guò)RT-PCR方法檢測(cè),發(fā)現(xiàn)IL-6的mRNA水平隨著IFNγ刺激時(shí)間的增長(zhǎng)出現(xiàn)明顯的上調(diào)。 1.3STAT1分子被干擾掉之后,再用IFNγ刺激細(xì)胞,檢測(cè)到IL-6表達(dá)水平出現(xiàn)下調(diào) 在HEK293細(xì)胞及RAW264.7細(xì)胞系中用RT-PCR及Western Blot方法驗(yàn)證STAT1分子的小干擾RNA的效率,然后將干擾效率高的小干擾RNA轉(zhuǎn)染到RAW264.7細(xì)胞系中,再用IFNγ刺激不同時(shí)間點(diǎn),用RT-PCR檢測(cè)到IL-6的mRNA水平與對(duì)照組相比,出現(xiàn)明顯下調(diào)的情況。這證明STAT1分子在炎性因子IL-6的表達(dá)中起到重要的調(diào)節(jié)作用。 2、通過(guò)免疫共沉淀方法,確定了STAT1分子與P65、P50、P300的結(jié)合。 2.1IFNγ刺激RAW264.7細(xì)胞系后,檢測(cè)到STAT1與P65、P50的結(jié)合增強(qiáng) 用IFNγ刺激RAW264.7細(xì)胞系,分為對(duì)照組和刺激組,提取細(xì)胞蛋白質(zhì),做蛋白質(zhì)免疫共沉淀,Western Blot檢測(cè)到STAT1與P65,P50的結(jié)合在刺激組中比對(duì)照組中有明顯增強(qiáng)。 2.2在IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中,STAT1分子與P65、P50的結(jié)合在各組中不同 建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,分為對(duì)照組、耐受組和IFNγ預(yù)刺激組,LPS刺激不同時(shí)間點(diǎn)后,提取蛋白質(zhì),做蛋白質(zhì)免疫共沉淀,WesternBlot檢測(cè)三組中STAT1與P65、P50的結(jié)合變化,發(fā)現(xiàn)IFN γ預(yù)刺激組與耐受組相比,STAT1分子與P65結(jié)合減弱,STAT1分子與P50結(jié)合增強(qiáng)。 2.3STAT1分子抑制NF-κB報(bào)告基因的活性 STAT1的過(guò)表達(dá)載體與接頭分子Myd88的過(guò)表達(dá)載體以及NF-к B報(bào)告基因載體共轉(zhuǎn)然HEK293細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,共轉(zhuǎn)染了STAT1過(guò)表達(dá)載體組可顯著降低MyD88所誘導(dǎo)的NF-к B報(bào)告基因的熒光素酶活性。 3、細(xì)胞質(zhì)核蛋白質(zhì)檢測(cè),發(fā)現(xiàn)P65、P50的蛋白水平在質(zhì)核中表達(dá)分布不同。 3.1分離提取細(xì)胞質(zhì)核蛋白質(zhì),檢測(cè)P50蛋白水平變化 建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,分離提取細(xì)胞的質(zhì)核蛋白質(zhì),利用Western Blot方法,發(fā)現(xiàn)IFN γ預(yù)刺激組與耐受組相比,P50在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中分布變化不明顯。由此,我們推測(cè)P50轉(zhuǎn)錄因子在IFN γ介導(dǎo)的內(nèi)毒素耐受的抑制現(xiàn)象中可能是不起作用的。 3.2分離提取細(xì)胞質(zhì)核蛋白質(zhì),檢測(cè)P65蛋白水平變化 建立IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的模型,分離提取細(xì)胞的質(zhì)核蛋白質(zhì),利用Western Blot方法,發(fā)現(xiàn)IFNγ預(yù)刺激組與耐受組相比,在細(xì)胞質(zhì)中,P65蛋白表達(dá)明顯變?nèi)?而在細(xì)胞核中,P65蛋白水平是出現(xiàn)一定的增強(qiáng)。 結(jié)論： 1、IFNγ預(yù)刺激后會(huì)打破內(nèi)毒素耐受的形成,STAT1分子促進(jìn)IL-6的表達(dá)； 2、STAT1分子能夠與P65、P50結(jié)合,STAT1分子對(duì)NF-к B報(bào)告基因的活化起抑制作用； 3、細(xì)胞質(zhì)核蛋白質(zhì)分析,IFN γ預(yù)刺激組與耐受組相比,,在細(xì)胞質(zhì)中,前者的P65蛋白表達(dá)明顯變?nèi)?而在細(xì)胞核中,前者P65蛋白水平是出現(xiàn)一定的增強(qiáng)。由此,我們得到IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受形成的過(guò)程中,STAT1分子的一種特殊分子作用機(jī)制,就是STATl分子可以在細(xì)胞質(zhì)中與其他蛋白轉(zhuǎn)錄因子如P65相互結(jié)合,影響其功能活化及入核情況,從而對(duì)下游的炎性因子的表達(dá)產(chǎn)生影響,這種作用機(jī)制的闡明,我們還要進(jìn)一步的去研究與發(fā)現(xiàn),同時(shí),在STAT1分子E3連接酶活性研究基礎(chǔ)上,我們積極探討在IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中STAT1分子對(duì)P65轉(zhuǎn)錄因子的一種泛素化作用,我們考慮到在這種現(xiàn)象中,STAT1分子所起的作用很可能是兩種機(jī)制共同作用的結(jié)果。 創(chuàng)新點(diǎn)及意義： 1、本研究揭示了IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中一種新的分子機(jī)制。首次證實(shí)了STAT1分子對(duì)于IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中的調(diào)節(jié)作用,而且闡明了這種作用的機(jī)制是轉(zhuǎn)錄因子STAT1分子與轉(zhuǎn)錄因子P65結(jié)合,使蛋白分子P65滯留在細(xì)胞質(zhì)中,P65不能得到有效的活化并入核發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性,從而使炎性因子的表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)的情況。但是在IFN γ預(yù)刺激后,STAT1磷酸化活化,與P65的結(jié)合抑制作用減弱甚至消失,并且能夠促進(jìn)P65活化入核,發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性,促進(jìn)下游炎性因子如IL-6的表達(dá),從而消除內(nèi)毒素耐受的產(chǎn)生,同時(shí),對(duì)于STAT1分子作用機(jī)制的研究目前來(lái)說(shuō)還不是很明確,還需要本課題組相關(guān)人員進(jìn)一步的研究和探討去揭示具體的作用機(jī)制。 2、本研究揭示了STAT1分子在IFNγ介導(dǎo)的打破內(nèi)毒素耐受的形成中的重要作用機(jī)制。雖然耐受現(xiàn)象的產(chǎn)生是對(duì)機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制,可以防止過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)的發(fā)生,但是它同時(shí)也是一種免疫抑制現(xiàn)象,這會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)的延滯,臨床上這對(duì)于敗血癥患者來(lái)說(shuō)是誘使死亡的一個(gè)重要原因。我們的研究就為敗血癥或是其它免疫耐受現(xiàn)象的疾病的治療和預(yù)防提供了可能。同時(shí),對(duì)于內(nèi)毒素耐受及如何打破內(nèi)毒素耐受的形成的研究,還需要我們進(jìn)一步的深入探討。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R392

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10 楊朝暉;白祥軍;王海平;李占飛;李思齊;李波;;人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系THP-1發(fā)生內(nèi)毒素耐受與糖皮質(zhì)激素受體-α表達(dá)的相關(guān)性研究[A];湖北省暨武漢市病理生理學(xué)會(huì)第十四屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 本報(bào)記者 賴仁瓊;編織美好生活[N];人民日?qǐng)?bào)海外版;2002年

2 ;現(xiàn)在福州裝電話優(yōu)惠措施有哪些？[N];通信信息報(bào);2001年

3 東北證券金融與產(chǎn)業(yè)研究所 聶昕;生物技術(shù)公司面臨經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)[N];中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào);2002年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 趙馨;T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病臨床特點(diǎn)及療效IFN-γ在造血調(diào)節(jié)中的作用[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

2 范賢明;STAT1、STAT1依賴性免疫反應(yīng)基因ICAM-1在肺纖維化中的作用及反義寡核苷酸干預(yù)的研究[D];四川大學(xué);2003年

3 游海波;Twist-2在Kupffer細(xì)胞內(nèi)毒素耐受形成機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 劉書娟;1.糖皮質(zhì)激素對(duì)巨噬細(xì)胞H2S生成的調(diào)節(jié) 2.內(nèi)毒素耐受導(dǎo)致腎上腺功能不全的機(jī)制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

5 趙英會(huì);IFN-γ對(duì)幽門螺桿菌和胃黏膜細(xì)胞作用及其機(jī)制的初步探討[D];山東大學(xué);2011年

6 董瑞;膽道閉鎖中T細(xì)胞ERK通路調(diào)控甲基化敏感基因IFN-γ高表達(dá)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

7 瞿介明;內(nèi)毒素耐受大鼠肺部炎癥模型選擇素、血管細(xì)胞間黏附分子的變化及NF-κB的調(diào)節(jié)機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

8 金浩承;內(nèi)毒素耐受小鼠IFN-γ、IL-10的表達(dá)以及骨髓樹突狀細(xì)胞功能的初步研究[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

9 吳倩;IFNλ1在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的表達(dá)及作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2012年

10 李旭宏;IRAK-M在內(nèi)毒素耐受形成機(jī)制中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2005年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王鵬;IFNγ-STAT1信號(hào)通路對(duì)打破內(nèi)毒素耐受作用機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2012年

2 盧年芳;不同亞型干擾素-α抗乙型肝炎病毒活性的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2004年

3 王巍;電離輻射對(duì)食管癌細(xì)胞中H2AX、STAT1表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

4 李鑫;隱丹參酮和紅景天苷抑制內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)[D];延邊大學(xué);2011年

5 劉金蘋;糖尿病小鼠肝臟中STAT1、PPAR-γ和HGF的表達(dá)及丹參素的干預(yù)作用[D];山東大學(xué);2012年

6 劉志宏;IFN～γ對(duì)膽管損傷后瘢痕成纖維細(xì)胞的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

7 馬海鷹;內(nèi)毒素耐受小鼠Toll樣受體2、4及其下游分子Tollip蛋白表達(dá)變化的研究[D];東南大學(xué);2005年

8 湯睿;內(nèi)毒素耐受大鼠肺部iNOS和NO表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化和意義[D];華中科技大學(xué);2008年

9 李鳳彩;慢加急性重型乙型病毒性肝炎患者血清IFN-γ水平及其啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)研究[D];山東大學(xué);2010年

10 李敬;IFN-γ、IL-4與缺血性心肌病心力衰竭的相關(guān)性研究[D];華北煤炭醫(yī)學(xué)院;2008年

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本文編號(hào)：1518073