本文關(guān)鍵詞： 環(huán)磷酰胺 MDSCs IFN-γ 4T1乳腺癌　出處：《浙江大學(xué)》2011年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：髓系來源的抑制性細(xì)胞MDSCs (Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是一類具有負(fù)向免疫調(diào)控功能的異質(zhì)性細(xì)胞群體,由處于早期分化階段的髓系細(xì)胞組成,在小鼠中MDSCs的表型為Gr-1+CD11b+。在腫瘤、慢性感染、創(chuàng)傷和應(yīng)激等多種病理狀態(tài)下,此群細(xì)胞在骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、外周血以及疾病發(fā)生部位聚積。 在動(dòng)物腫瘤模型和腫瘤患者體內(nèi),MDSCs在以上部位的大量聚積主要是由于腫瘤細(xì)胞在生長增殖過程中分泌的眾多細(xì)胞因子如粒單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素(IL-6)等誘導(dǎo)。研究表明,MDSCs可通過分泌精氨酸酶(Arginase 1)、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶2 (iNOS2)以及分泌抑制性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-p)等多種途徑抑制T淋巴細(xì)胞正常功能的發(fā)揮從而展示強(qiáng)大的免疫抑制作用,尤其是抑制CD8+T細(xì)胞的功能,這種免疫抑制作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別及殺傷。同時(shí),浸潤于腫瘤組織部位的MDSCs還能夠通過釋放金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)和金屬基質(zhì)蛋白酶-13(MMP-13)促進(jìn)腫瘤血管的生成以及腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移,從而更加有利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 環(huán)磷酰胺(CTX)作為一種烷基化藥物能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞,已被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的化療�？墒�,研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過環(huán)磷酰胺化療的腫瘤患者中,骨髓,脾臟和外周血的MDSCs細(xì)胞的比例與未接受化療的腫瘤患者相比反而更高,此種情況也見于環(huán)磷酰胺化療的腫瘤小鼠模型中。這種環(huán)磷酰胺化療引起MDSCs比例增高效應(yīng)顯然不利于環(huán)磷酰胺的抗腫瘤作用。 免疫細(xì)胞之間可通過相互作用來調(diào)節(jié)宿主整體的免疫應(yīng)答,我們推測CTX化療后MDSCs比例的升高可能是T細(xì)胞促進(jìn)的。為了解CTX化療后引起MDSCs比例升高的原因和機(jī)制,我們通過實(shí)驗(yàn)對比了環(huán)磷酰胺化療的腫瘤小鼠(4T1轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺癌模型)和未經(jīng)化療的腫瘤小鼠的免疫微環(huán)境的差異,發(fā)現(xiàn)在環(huán)磷酰胺化療后早期MDSCs比例尚未明顯上升之前,CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞經(jīng)歷了明顯的擴(kuò)增并產(chǎn)生大量γ-干擾素(IFN-γ),體內(nèi)IFN-γ的濃度明顯增高。而在缺乏T細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)做了同樣的實(shí)驗(yàn),荷瘤后進(jìn)行CTX化療,結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受化療的荷瘤裸鼠的骨髓、脾臟和外周血中MDSCs的比例與未接受化療的腫瘤裸鼠相比并未出現(xiàn)明顯上升。接下來的T細(xì)胞與MDSCs的體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)以及單抗阻斷等實(shí)驗(yàn)也證實(shí),T細(xì)胞能夠促進(jìn)MDSCs的存活與增殖,并且這種促進(jìn)作用主要由T細(xì)胞分泌的IFN-γ介導(dǎo)。上述結(jié)果提示,環(huán)磷酰胺化療能夠引起腫瘤小鼠體內(nèi)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖與活化,IFN-γ分泌水平增加,而這些大量生成的IFN-γ誘導(dǎo)了化療后的腫瘤小鼠體內(nèi)MDSCs的比例進(jìn)一步上升。 這一研究有助于揭示環(huán)磷酰胺化療引起MDSCs比例升高的機(jī)制,這將為人們更好地應(yīng)用環(huán)磷酰胺,探索如何使其在發(fā)揮細(xì)胞毒作用的同時(shí)能起到增強(qiáng)抗腫瘤的免疫效應(yīng)等方面提供指導(dǎo)。
[Abstract]:The inhibition of MDSCs cells of myeloid origin (Myeloid-derived suppressor, cells, MDSCs) is a heterogeneous population of cells to the negative immune regulation function is, composed of myeloid cells at early stages of differentiation, phenotype of MDSCs in mice was Gr-1+CD11b+. in tumor, chronic infection, trauma and stress and other pathological conditions. This group of cells in the bone marrow, spleen, lymph node, peripheral blood and accumulation occurred in parts of the disease.
In the animal model of tumor and tumor patients, accumulate MDSCs in the part above is mainly due to the proliferation of tumor cells in the process of many cytokines such as granulocyte monocyte colony-stimulating factor (GM-CSF), vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin (IL-6) induced studies. MDSCs, the secretion of arginase (Arginase 1), inducible nitric oxide synthase 2 (iNOS2) and the secretion of inhibitory cytokines such as transforming growth factor beta (TGF-p) and other ways to inhibit T lymphocyte function and show strong immunosuppressive effects, especially the inhibition of CD8+T cell function, inhibition this causes tumor cells to escape immune recognition and immune system destruction. At the same time, the infiltration in tumor site MDSCs also can release metal matrix protein enzyme -9 (MMP-9) and metal matrix The proteinase -13 (MMP-13) promotes the formation of tumor vessels and the growth, infiltration and metastasis of tumor, which is more beneficial to the development of tumor.
Cyclophosphamide (CTX) as a kind of alkylating drugs can kill tumor cells directly, has been widely used in tumor chemotherapy. However, the study found that cancer patients after chemotherapy with cyclophosphamide in bone marrow, and the proportion of missed spleen and peripheral blood MDSCs cells from patients with cancer chemotherapy compared to the more high. This situation is also found in tumor mouse model of cyclophosphamide chemotherapy. The chemotherapy effect caused by cyclophosphamide MDSCs increased ratio is obviously not conducive to cyclophosphamide anti-tumor effect.
Through the interaction between the immune cells to regulate host immune response of the whole, we speculate that the proportion of MDSCs increased after CTX chemotherapy may be T cells promote. The causes and mechanism of MDSCs increased the proportion for the understanding of CTX after chemotherapy, we experimentally compared cyclophosphamide therapy for metastatic tumor in mice (4T1 mice model of breast cancer) and without immunosuppressive chemotherapy tumor microenvironment in mice the differences found in the early MDSCs cyclophsphamide after chemotherapy has not yet significantly increased, CD4+T cells and CD8+T cells had obvious amplification and produces large amounts of interferon gamma (IFN- y), concentrations of IFN- gamma were significantly increased. And do the same experiment in in the absence of T cells in nude mice, CTX chemotherapy, tumor bearing nude mice found that received chemotherapy of MDSCs bone marrow, spleen and peripheral blood and the proportion of non treated tumor in nude The rat did not appear significantly increased. Compared with MDSCs T cells following in vitro co culture assay and monoclonal antibody blocking experiments also confirmed that T cells could promote the survival and proliferation of MDSCs, and this effect mainly by promoting IFN- mediated gamma secretion in T cells. These results suggest that cyclophosphamide chemotherapy can lead to cancer in mice CD4+ and CD8+T cell proliferation and activation of IFN- secretion levels increased, and these generated IFN- gamma induced by chemotherapy in mice with tumor MDSCs ratio to rise further.
This study helps to reveal the mechanism of increased MDSCs ratio induced by cyclophosphamide chemotherapy, which will provide guidance for people to better use cyclophosphamide, explore how to make it play a cytotoxic role and enhance the anti-tumor immune effect.

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1491641