本文關鍵詞：P4-ATPase TAT-1和分子伴侶CHAT-1調(diào)控線蟲內(nèi)吞分選及循環(huán)的機制研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2011年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： TAT-1 CHAT-1 磷脂酰絲氨酸 內(nèi)吞分選 循環(huán)回收

【摘要】：在真核細胞中,從細胞膜外吞進的貨物首先被送到早期內(nèi)涵體。早期內(nèi)涵體可將貨物分選,經(jīng)分選后的貨物或進入循環(huán)回收通路重新回到細胞膜上,或進入降解通路在溶酶體中被降解,或被送到順式高爾基網(wǎng)。早期內(nèi)涵體為多形態(tài)結(jié)構(gòu),主體中心是球狀膜泡,大部分膜成分會向外出芽形成很多管狀膜泡。即將被循環(huán)回收的膜受體和其他蛋白會分選進入管狀膜泡區(qū)域。管狀膜泡會與主體膜泡分離,通過快速循環(huán)回收通路直接去和細胞膜融合,或者通過慢速循環(huán)回收通路經(jīng)過循環(huán)內(nèi)涵體再回到細胞膜。內(nèi)吞分選和循環(huán)回收兩個過程都需要改變膜的形態(tài)從而形成管狀膜泡。但是關于管狀膜泡形成與維持的機制仍然不清楚。 通過篩選磷脂酰絲氨酸(PS)分布的調(diào)控因子,我們獲得了若干tat-1(transbilayer amphipath transporters)突變體和一個chat-1(chaperone of tat-1)突變體。tat-1編碼的是P4類ATP水解酶,在細胞膜上負責轉(zhuǎn)運磷脂分子,如PS和磷脂酰乙醇胺(PE),從而特異地使相關磷脂分子保持在細胞膜內(nèi)側(cè)。在tat-1突變體中,PS不僅出現(xiàn)在凋亡細胞表面也出現(xiàn)在活細胞表面。chat-1是線蟲里的Cdc50家族成員。chat-1 (qx36)突變體和tat-1突變體具有相同的表型。這表明CHAT-1也能參與調(diào)控細胞膜上PS的不對稱性分布。與酵母、哺乳動物細胞的P4類ATP水解酶和Cdc50蛋白一樣,TAT-1和CHAT-1也需要彼此才能從ER運出。 在tat-1和chat-1突變體,內(nèi)吞分選的缺陷導致循環(huán)回收通路和降解通路都有障礙。TAT-1和CHAT-1具有相同的表達譜,在多種組織廣泛表達。它們不僅共定位于細胞膜上,也能共定位在細胞內(nèi)膜泡上,包括早期內(nèi)涵體和循環(huán)內(nèi)涵體。這些膜泡上表面都有PS。TAT-1和CHAT-1功能缺失會造成內(nèi)涵體膜上PS不對稱性分布被打破從而影響與循環(huán)回收相關的管狀膜泡不能正常形成。另外,我們發(fā)現(xiàn)在tat-1和chat-1突變體中,電荷分布和某些蛋白定位也發(fā)生了改變。因此,TAT-1和CHAT-1可能是通過維持PS在內(nèi)涵體膜上的不對稱性分布促進管狀膜泡的形成從而調(diào)控內(nèi)吞分選和循環(huán)通路。此外,TAT-1和CHAT-1還可能通過將PS限制在膜的細胞質(zhì)側(cè),調(diào)控某些蛋白的膜定位,從而介導膜泡運輸。 為了尋找與TAT-1并行作用的基因,我們通過正向遺傳篩選,獲得了5個與tat-1共失活致死的突變體。它們位于不同的染色體上。目前,基因的定位與克隆正在進行中。
[Abstract]:In eukaryotic cells, goods swallowed out of the cell membrane are first delivered to the early intension, which can be sorted and returned to the cell membrane after sorting the goods or entering the recycling pathway. Either enter the degradation pathway is degraded in lysosome, or be sent to the cis Golgi net. The early intension body is multi-morphological structure, the main center is spherical membrane vesicles. The membrane receptors and other proteins that will be recycled will be separated into the tubular vesicle area. The tubular membrane vesicles will be separated from the main membrane vesicles. The cell membrane is fused directly through the rapid recycling pathway. Either through the slow cycle recovery pathway, the membrane is returned to the cell membrane through the circulatory intension. Both endocytosis and recycling need to change the shape of the membrane to form a tubular membrane bubble. However, the formation and maintenance of the tubular membrane vesicle are related to the formation and maintenance of the tubular membrane bubble. The mechanism remains unclear. The factors regulating the distribution of phosphatidyl serine were screened. We have obtained several tat-1(transbilayer amphipath transporters) mutants and a chat-1 (. Chaperone of tat-1) mutant. Tat-1 encodes P4 ATP hydrolase. Responsible for the transport of phospholipid molecules such as PS and phosphatidyl ethanolamine on the cell membrane, which specifically keeps the associated phospholipid molecules inside the membrane. In tat-1 mutants. PS appears not only on the surface of apoptotic cells but also on the surface of living cells. Chat-1 is a member of the Cdc50 family of nematodes. The mutants and tat-1 mutants have the same phenotype, which suggests that CHAT-1 can also play a role in regulating the asymmetric distribution of PS on the cell membrane. The P4 ATP hydrolases of mammalian cells, like Cdc50 proteins, also require each other to be transported from ER. In tat-1 and chat-1 mutants, the defect of endocytosis resulted in the obstruction of both recycling and degradation pathways. TAT-1 and CHAT-1 had the same expression profile. They are widely expressed in a variety of tissues. They are not only located on the cell membrane, but also on the intimal vesicles. The absence of PS.TAT-1 and CHAT-1 functions on the upper surface of these vesicles can cause the asymmetric distribution of PS on the membranes to be broken, thus affecting and recycling. The associated tubular vesicles are not normally formed. We found that in tat-1 and chat-1 mutants, the distribution of charge and the localization of some proteins also changed. TAT-1 and CHAT-1 may regulate endocytosis and circulatory pathway by maintaining the asymmetric distribution of PS on the inner membrane to promote the formation of tubular vesicles. TAT-1 and CHAT-1 may also mediate membrane vesicle transport by limiting PS to the cytoplasmic side of the membrane and regulating the membrane localization of some proteins. In order to search for genes that interact with TAT-1, we obtained five mutants that were inactivated with tat-1 through forward genetic screening. They are located on different chromosomes. Gene mapping and cloning are in progress.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R329

【共引文獻】

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本文編號：1408189