本文關(guān)鍵詞：TRPC1蛋白和脂筏在fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性中的作用　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景 中性粒細(xì)胞作為機(jī)體先天免疫應(yīng)答的重要組成部分,在抵御外來(lái)微生物病原體尤其是化膿性細(xì)菌入侵中發(fā)揮著重要作用。一旦感知到趨化物質(zhì)的存在,中性粒細(xì)胞迅速激活大量信號(hào)分子,瞬間建立起以頭部寬大尾部狹窄為特征的極性形態(tài)。中性粒細(xì)胞建立并維持極性形態(tài)的能力是其定向遷移(趨化)到炎癥部位,發(fā)揮殺菌抗炎作用的前提。雖然中性粒細(xì)胞在生理功能中發(fā)揮著重要作用,但在細(xì)胞建立極性形態(tài)過(guò)程中,任何信號(hào)分子的調(diào)控失敗,都會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的異常激活,這與臨床上一些疾病例如敗血癥、哮喘、缺血／再灌注損傷、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏反應(yīng)等密切相關(guān)。因此,研究調(diào)控中性粒細(xì)胞極性的分子機(jī)制,對(duì)防止中性粒細(xì)胞異常激活導(dǎo)致的組織損傷具有重要意義。 中性粒細(xì)胞能夠被大量趨化物質(zhì)激活,例如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine, fMLP),補(bǔ)體成份C5a (complement component factor5a),人白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)等,白細(xì)胞介素8(interleukin8,IL-8),血小板激活因子(pallet activated factor,PAF),單核細(xì)胞趨化蛋白(macrophage inflammatory protein, MIP-2)等,其中來(lái)源于細(xì)菌的多肽fMLP刺激作用最強(qiáng)。靜息的中性粒細(xì)胞大量存在于外周血循環(huán)中,呈現(xiàn)圓形,受到趨化劑刺激后,很快朝趨化劑方向建立起一個(gè)頭部寬大的極性形態(tài)。細(xì)胞形態(tài)對(duì)稱(chēng)性打破需要細(xì)胞將胞外信號(hào)翻譯并將胞內(nèi)信號(hào)分子重新分布,如蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等呈現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)分布,細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)重構(gòu)等,從而有利于細(xì)胞呈現(xiàn)出極性的外形。中性粒細(xì)胞被趨化物質(zhì)激活后,迅速啟動(dòng)胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),首先激活的是胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體,它釋放出Gβγ亞單位可激活大量下游信號(hào)分子,包括磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K),Rho小G蛋白,酪氨酸激酶和蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)等,其中PI3K是細(xì)胞極性的經(jīng)典信號(hào)通路,它的脂質(zhì)產(chǎn)物磷酯酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate, PIP3)聚集在極性細(xì)胞前極,這是募集和激活下游極性信號(hào)分子的重要事件。令人驚奇的是中性粒細(xì)胞不僅在梯度濃度的趨化劑刺激下發(fā)生極性和肌動(dòng)蛋白(F-actin)重組,而且處于均一濃度的趨化劑環(huán)境中也能夠形成頭尾極性形態(tài)和出現(xiàn)actin重組,這種極性反應(yīng)表明細(xì)胞內(nèi)部一定存在著某種信號(hào)機(jī)制,使胞內(nèi)極性信號(hào)分子呈現(xiàn)極性分布,這種機(jī)信號(hào)機(jī)制可以不受胞外趨化物濃度梯度的影響而調(diào)控細(xì)胞極性形態(tài)形成。尋找和鑒定這些內(nèi)部信號(hào)分子,有助于闡明中性粒細(xì)胞激活的分子機(jī)制,并為治療中性粒細(xì)胞異常激活相關(guān)疾病提供新的靶標(biāo)。 細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度(cytosolic free Ca2+concentration,[Ca2+],)變化參與中性粒細(xì)胞多種功能的調(diào)節(jié),如趨化和遷移、活性氧的產(chǎn)生等。在非興奮細(xì)胞中,[Ca2+]i是由兩個(gè)密不可分的過(guò)程共同作用的結(jié)果,即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)快速釋放和質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放介導(dǎo)的胞外鈣內(nèi)流。文獻(xiàn)已報(bào)道人中性粒細(xì)胞由于缺乏電壓門(mén)控鈣通道(voltage-gated calcium channels, VGCC),胞外鈣內(nèi)流主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)清空引起質(zhì)膜上的鈣通道開(kāi)放導(dǎo)致鈣內(nèi)流,即所謂的鈣庫(kù)操縱性鈣離子通道(store-operated Ca2+entry, SOCE)。關(guān)于不同細(xì)胞型SOCE的分子組成一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn),學(xué)者們一致認(rèn)為蛋白基質(zhì)交互分子1(stromal interaction molecularl,STIM1)蛋白和Orai1蛋白是組成SOCE的兩種必需蛋白分子,另一個(gè)重要候選分子是瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channel, TRP)中C亞家族成員的TRPC1(TRP-canonical1)分子。TRPC1蛋白是位于細(xì)胞膜上的非選擇性鈣離子通道,有證據(jù)支持TRPC1蛋白參與骨髂肌成肌細(xì)胞的遷移,并且調(diào)控遷移細(xì)胞的方向。關(guān)于SOCE在中性粒細(xì)胞功能中的研究,Schnff等發(fā)現(xiàn)Orai1蛋白組成SOCE調(diào)節(jié)血流應(yīng)切力下中性粒細(xì)胞阻滯、粘附和極性改變,另一研究小組Brechard等證實(shí)STIM1蛋白而不是STIM2蛋白參與組成SOCE鈣內(nèi)流介導(dǎo)NADPH氧化酶的活化。TRPC1蛋白作為SOCE重要的候選分子,目前尚不清楚在中性粒細(xì)胞功能的作用。因此有必要研究TRPC1信號(hào)分子在中性粒細(xì)胞極性中的作用,探討其調(diào)控中性粒細(xì)胞極性的分子機(jī)制,為治療中性粒細(xì)胞異常激活相關(guān)疾病提供新的理論依據(jù)。 細(xì)胞發(fā)生極性和趨化需要大量信號(hào)酶分子在質(zhì)膜不同區(qū)域激活和／或易位,位于胞膜上的脂筏(lipid rafts)作為信號(hào)組織平臺(tái)是近些年的研究熱點(diǎn)。過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間認(rèn)為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)是均質(zhì)的液態(tài)流動(dòng)脂質(zhì)雙分子層,在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中只是作為蛋白的支架(scaffold)發(fā)揮作用,越來(lái)越多的證據(jù)顯示細(xì)胞膜并不是完全均質(zhì)的結(jié)構(gòu),而是胞膜上存在著許多高度有序的液態(tài)微結(jié)構(gòu)域,呈現(xiàn)膠凍樣,其中化學(xué)成分主要是膽固醇和鞘磷脂,這種微結(jié)構(gòu)域被稱(chēng)為脂筏。脂筏中的膽固醇能夠被藥物甲基-B-環(huán)糊精(methyl-β-cyclodextrin, MBCD)所包裹,導(dǎo)致脂筏結(jié)構(gòu)完整性被破壞。有研究表明MBCD處理中性粒細(xì)胞后,抑制了fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性和遷移,提示脂筏是中性粒細(xì)胞極性不可缺少的結(jié)構(gòu)。脂筏就像一個(gè)蛋白質(zhì)停泊的平臺(tái),組裝了大量的信號(hào)分子,與膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)分選均有密切關(guān)系。探討膜蛋白TRPC1信號(hào)分子是否需要借助脂筏信號(hào)平臺(tái)調(diào)控中性粒細(xì)胞的極性,有助于深入闡明TRPC1蛋白調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞極性的分子機(jī)制。 為了闡明TRPC1蛋白和脂筏在中性粒細(xì)胞極性中的作用及其機(jī)制,本研究采用均一低濃度的fMLP刺激人中性粒細(xì)胞建立極性模型,由于該細(xì)胞難于基因操作,全部實(shí)驗(yàn)擬采用藥理學(xué)方法,用2-APB, SKF96365,狼蛛毒素GsMTx-4或破壞脂筏結(jié)構(gòu)的特異藥物(MβCD)預(yù)處理中性粒細(xì)胞,通過(guò)觀察細(xì)胞形態(tài)和胞內(nèi)骨架蛋白分子聚合F-actin的分布,分析Rho小G蛋白R(shí)ac2和Cdc42以及PI3K的標(biāo)志性下游分子Akt蛋白的活性變化,探討TRPC1通道阻斷和脂筏破壞對(duì)fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性的影響,闡明TRPC1信號(hào)分子和脂筏與中性粒細(xì)胞極性的關(guān)系。進(jìn)一步研究TRPC1蛋白和脂筏在中性粒細(xì)胞極性中的關(guān)系,即TRPC1蛋白是否需要組裝進(jìn)脂筏才能調(diào)控中性粒細(xì)胞的極性,深入闡明TRPC1蛋白調(diào)控中性粒細(xì)胞極性的分子機(jī)制,為防止和治療中性粒細(xì)胞異常激活提供新的靶標(biāo)。 方法 1.采用經(jīng)典的密度梯度離心法分離中性粒細(xì)胞,主要包括紅細(xì)胞沉降,淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心和低滲裂解殘存的紅細(xì)胞三個(gè)步驟。首先葡聚糖T-500(dextran T-500)沉降紅細(xì)胞可以除去絕大多數(shù)紅細(xì)胞,接下來(lái)淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心可將外周血單個(gè)核白細(xì)胞與多型核白細(xì)胞分開(kāi),殘存的紅細(xì)胞通過(guò)低滲溶脹快速移除。獲得的中性粒細(xì)胞進(jìn)行瑞氏和臺(tái)盼藍(lán)染色,分析細(xì)胞活性和純度,細(xì)胞的活度和純度分別大于98%和95%。 2.提取人中性粒細(xì)胞總RNA,開(kāi)展熒光定量RT-PCR檢測(cè)人中性粒細(xì)胞表達(dá)的TRPC亞型類(lèi)型,免疫熒光檢測(cè)中性粒細(xì)胞中TRPC1蛋白表達(dá)水平。 3.采用2-APB, SKF96365, GsMTx-4或Mβ3CD預(yù)處理中性粒細(xì)胞15分鐘,同時(shí)設(shè)立空白對(duì)照組,借助Zigmond Chamber建立fMLP的線性濃度梯度,觀察fMLP刺激中性粒細(xì)胞后的形態(tài)變化,記錄極性細(xì)胞數(shù)量。 4.采用GST pull down方法檢測(cè)活性Rac2蛋白和Cdc42蛋白的表達(dá),開(kāi)展Western-blotting檢測(cè)Rac2蛋白,Cdc42蛋白,P-Akt473蛋白,P-Akt308蛋白的表達(dá)。 5.應(yīng)用免疫熒光技術(shù)在激光共聚焦顯微鏡上檢測(cè)聚合F-actin, TRPC1蛋白和脂筏在中性粒細(xì)胞內(nèi)的分布。 6.采用超高速冷凍離心方法將膜蛋白分為脂筏區(qū)蛋白和非脂筏蛋白兩部分,開(kāi)展Western-blotting方法檢測(cè)fMLP刺激組和脂筏破壞后再孵育fMLP組的TRPC1蛋白在不同部分的表達(dá)情況。 結(jié)果 1.人中性粒細(xì)胞在mRNA水平表達(dá)TRPC1,TRPC3,TRPC4和TRPC6,其中RPC6表達(dá)豐度較高,TRPC1較低。免疫熒光結(jié)果表明人中性粒細(xì)胞表達(dá)TRPC1蛋白。 2.靜息的中性粒細(xì)胞幾乎全部呈現(xiàn)圓形或近似圓形,有8.32±2.43%的細(xì)胞發(fā)生極性,細(xì)胞極性的方向是隨機(jī)的,沒(méi)有規(guī)律性。而暴露于fMLP濃度梯度的細(xì)胞,絕大多數(shù)(85.91±10.44%)呈現(xiàn)頭部寬大和尾部狹窄的極性形態(tài),極性細(xì)胞頭部朝趨化物濃度梯度方向的細(xì)胞占觀察細(xì)胞的68.10±9.40%。在fMLP刺激前用100μM2-APB,10μM SKF96365,5μM GsMTx-4和lOmM MβCD預(yù)處理的中性粒細(xì)胞中,細(xì)胞極性率均不超過(guò)30%,分別為21.91±4.76%,25.53±10.95%,27.37±2.85%和21.59±4.67%,均低于fMLP刺激組的極性率(P0.001)。沿fMLLP濃度梯度方向極性的細(xì)胞占觀察總細(xì)胞的百分比分別為13.14±3.40%,15.50±6.34%,18.68±1.32%和15.26±4.56%,與fMLP刺激組的極性率68.10±9.40%比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。 3.聚合的F-actin在免疫熒光下顯示為紅色,靜息狀態(tài)的中性粒細(xì)胞中質(zhì)膜下紅色熒光呈現(xiàn)出圓形分布,熒光強(qiáng)度非常弱且相對(duì)彌散. fMLP刺激后的中性粒細(xì)胞中出現(xiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)的明亮紅色熒光,主要聚集在細(xì)胞頭部,且熒光強(qiáng)度增強(qiáng)。而2-APB, SKF96365, GsMTx-4或MβCD預(yù)處理的的細(xì)胞內(nèi)聚合F-actin熒光雖然比靜息細(xì)胞強(qiáng),但在細(xì)胞中呈現(xiàn)相對(duì)均勻的分布。 4. fMLP刺激組中性粒細(xì)胞的活性Rac2蛋白和Cdc42蛋白表達(dá)水平均高于對(duì)照組(P0.05)。但fMLP刺激前用2-APB,SKF96365, GsMTx-4或MβCD預(yù)處理的細(xì)胞中,活性形式的Rac2蛋白和Cdc42蛋白表達(dá)水平均低于fMLP刺激組(P0.05),與對(duì)照組中性粒細(xì)胞中表達(dá)水平相近。 5. fMLP刺激中性粒細(xì)胞0,30s,60s,120s,300s五個(gè)不同時(shí)間,各組胞內(nèi)P-Akt473蛋白的表達(dá)無(wú)明顯變化。fMLP刺激前用2-APB, SKF96365, GsMTx-4或MBCD預(yù)處理的中性粒細(xì)胞,其胞內(nèi)P-Akt473和P-Akt308的蛋白表達(dá)水平與對(duì)照組和fMLP刺激組相似,呈現(xiàn)非常弱的蛋白條帶。 6.在激活的中性粒細(xì)胞中脂筏(紅色熒光)明顯聚集在細(xì)胞頭部成帽狀,TRPC1蛋白(綠色熒光)有向頭部集中趨勢(shì),兩者在胞內(nèi)分布相一致。在MBCD預(yù)處理的細(xì)胞中脂筏與TRPC1蛋白的呈現(xiàn)相對(duì)均勻的分布,與對(duì)照組相似。 7. fMLP刺激組中TRPC1蛋白主要分布在脂筏區(qū),而fMLP刺激前用MβCD破壞脂筏結(jié)構(gòu)的中性粒細(xì)胞中,TRPC1蛋白在脂筏區(qū)蛋白量明顯減少。 結(jié)論 1.人中性粒細(xì)胞在mRNA水平表達(dá)TRPC1, TRPC3, TRPC4和TRPC6四種TRPC通道亞型,人中性粒細(xì)胞表達(dá)TRPC1蛋白。 2. TRPC1通道蛋白和脂筏均正向調(diào)節(jié)fMLP誘導(dǎo)的人中性粒細(xì)胞極性發(fā)生和聚合F-actin的胞內(nèi)極性分布。 3. TRPC1蛋白和脂筏均上調(diào)極性性號(hào)分子Rac2蛋白和Cdc42蛋白的活性水平,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)中性粒細(xì)胞極性的調(diào)控。 4.未發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt參與TRPC1蛋白和脂筏所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性信號(hào)通路。 5. TRPC1蛋白被組裝進(jìn)脂筏信號(hào)平臺(tái)中有利于中性粒細(xì)胞極性形態(tài)形成和骨架蛋白的重組。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類(lèi)號(hào)】：R392

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7 胡慧媛;Survivin在GM-CSF/G-CSF誘導(dǎo)的抗中性粒細(xì)胞凋亡中的作用[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

8 楚心唯;TRPC1蛋白和脂筏在fMLP誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極性中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

9 陳淑華;HSF1對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制[D];中南大學(xué);2012年

10 胡國(guó)昌;抑制中性粒細(xì)胞激活：吸入麻醉藥心肌保護(hù)的新機(jī)制[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張冀松;中性粒細(xì)胞凋亡及調(diào)控與慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

2 鄭彥濤;急性感染時(shí)中性粒細(xì)胞功能與活性的變化及其他外科臨床研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

3 康虹陽(yáng);突發(fā)事件人員救護(hù)中血液中性粒細(xì)胞快速測(cè)定方法的探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2010年

4 顧曄;妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少危險(xiǎn)因素分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

5 楊湖;維生素B3促進(jìn)健康/化療致粒缺狀態(tài)中性粒細(xì)胞生成及其作用機(jī)制的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

6 石丹丹;KLF2調(diào)控S1PR1對(duì)類(lèi)中性粒細(xì)胞遷移的影響[D];南華大學(xué);2014年

7 徐文飛;RSV感染后中性粒細(xì)胞TLR4表達(dá)與功能研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

8 盛寶巍;上皮來(lái)源的中性粒細(xì)胞激活肽-78與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2009年

9 馬麗霞;DOCK2對(duì)中性粒細(xì)胞凋亡和表達(dá)TLR4的影響[D];瀘州醫(yī)學(xué)院;2010年

10 李海銀;KLF2/RelA比例失衡對(duì)中性粒細(xì)胞性哮喘豚鼠中性粒細(xì)胞凋亡的影響[D];南華大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：1372602