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中樞炎性細胞因子和血管緊張素-(1-7)調(diào)控交感神經(jīng)活動及其機制研究

發(fā)布時間:2017-12-30 11:05

  本文關(guān)鍵詞:中樞炎性細胞因子和血管緊張素-(1-7)調(diào)控交感神經(jīng)活動及其機制研究 出處:《南京醫(yī)科大學(xué)》2011年博士論文 論文類型:學(xué)位論文


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【摘要】:第一部分:室旁核炎性細胞因子調(diào)控交感神經(jīng)活動和心交感傳入反射 背景 交感神經(jīng)過度激活是高血壓病和慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)等心血管疾病的重要特征之一,在其病程發(fā)展和器官損害中起重要作用。心交感傳入反射(cardiac sympathetic afferent reflex, CSAR)是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動和動脈血壓的重要心血管反射,在心室表面應(yīng)用辣椒素、緩激肽(bradykinin, BK)、腺苷或過氧化氫等刺激心交感傳入神經(jīng)末梢均可引起CSAR,直接電刺激心交感傳入神經(jīng)亦可引起CSAR,導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮和血壓升高。下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)是心血管活動整合的重要中樞結(jié)構(gòu)之一,并且是CSAR反射弧中樞通路的重要結(jié)構(gòu)之一。有研究表明急性心肌梗死和心力衰竭大鼠PVN中促炎性細胞因子(pro-inflammatory cytokines, PIC)水平增加,促進交感神經(jīng)活動增強,并且側(cè)腦室應(yīng)用細胞因子抑制劑能夠減弱心力衰竭狀態(tài)時交感神經(jīng)過度激活。然而,PVN中炎性細胞因子,包括PIC和抗炎性細胞因子(anti-inflammatory cytokines, AIC)是否參與調(diào)節(jié)CSAR尚不清楚。我們過去的研究發(fā)現(xiàn)PVN中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其1型受體(AT1受體)調(diào)控CSAR。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α基因敲除小鼠顯著減弱灌注Ang II引起的血壓升高等反應(yīng)。側(cè)腦室灌注AT1受體拮抗劑losartan降低心力衰竭大鼠PVN中PIC水平,提示炎性細胞因子與Ang Ⅱ有相互作用,因此我們推測PVN中炎性細胞因子與Ang Ⅱ的交互作用涉及CSAR、交感神經(jīng)活動和血壓調(diào)控。 目的 1.確定PVN中PIC,如TNF-a和白細胞介素(interleukin,IL)-1β,及PVN中AIC,如IL-4和IL-13是否調(diào)控交感神經(jīng)活動、血壓和CSAR。 2.確定PVN中TNF-α、IL-1β、IL-4和IL-13是否與Ang Ⅱ-AT1受體協(xié)同調(diào)控交感神經(jīng)活動、血壓和CSARo 3.確定心交感傳入活動增多對PVN中TNF-α、IL-1β和IL--4水平的影響。 方法 實驗在去壓力感受器神經(jīng)支配和雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷的麻醉SD大鼠上進行,采用立體定位儀進行大鼠雙側(cè)PVN定位和微量注射,利用Powerlab生物信號采集系統(tǒng),在體記錄腎交感神經(jīng)放電活動(renal sympathetic nerve activity, RSNA)、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP),以心室表面應(yīng)用BK引起RSNA的變化值作為評價CSAR的指標(biāo),采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定腦組織和血漿炎性細胞因子水平,特異性熒光探針二氫乙啡啶(dihydroethidim,DHE)原位檢測PVN中的超氧陰離子。 1TNF-α、IL-1β、IL-4或IL-13的劑量效應(yīng)關(guān)系:PVN微量注射saline和不同劑量的TNF-α、IL-1β、IL-4或IL-13(0.1、1和10ng),觀察對基礎(chǔ)RSNA、MAP和CSAR的效應(yīng)。 2. TNF-α, IL-1β, IL-4或IL-13與Ang Ⅱ的協(xié)同效應(yīng):PVN微量注射AngⅡ (0.3nmol或3nmol)、TNF-α (1ng或10ng)、IL-1β (1ng或10ng)、TNF-α+Ang Ⅱ和IL-1β+Ang Ⅱ,觀察低、高劑量TNF-α或IL-1β與Ang Ⅱ聯(lián)合應(yīng)用是否有增強RSNA、升高MAP和增強CSAR效應(yīng)。另外,觀察PVN微量注射亞反應(yīng)劑量Ang Ⅱ(0.0003nmol)分別與極低劑量(0.1ng)四種炎性細胞因子的協(xié)同效應(yīng)。Ang Ⅱ在TNF-α、IL-1β、IL-4或IL-13注射后立即應(yīng)用。 3. Losartan預(yù)處理對Ang Ⅱ、TNF-α、IL-1β、IL-4或IL-13效應(yīng)的影響:PVN微量注射saline或losartan預(yù)處理10min后注射Ang Ⅱ、TNF-α、IL-1β、IL-4或IL-13,觀察losartan對上述藥物效應(yīng)的影響。 4.心交感傳入活動增強對TNF-α、IL-1β和IL-4水平的影響:心室表面反復(fù)應(yīng)用saline或BK三次后頸總動脈快速取血并迅速斷頭取腦,檢測PVN、皮層和血漿中的TNF-α、IL-1β和IL-4水平。 5.PVN超氧陰離子水平:PVN微量注射saline、TNF-α或IL-1p后斷頭取腦,PVN冠狀水平切片加入DHE孵育后熒光顯微鏡觀察紅色熒光。 結(jié)果 1.PVN微量注射TNF-α或IL-1β劑量依賴性的增加RSNA、MAP和CSAR,且呈線性相關(guān)性。IL-4或IL-13僅劑量依賴性的增加MAP,均無顯著增強RSNA和CSAR效應(yīng)。 2.低劑量TNF-α或IL-1β (1ng)聯(lián)合AngⅡ (0.3nmol)在PVN微量注射引起顯著強于單獨應(yīng)用TNF-α、IL-1β或Ang Ⅱ的RSNA、MAP和CSAR效應(yīng),而高劑量TNF-α或IL-1β (10ng)聯(lián)合Ang Ⅱ (3nmol)應(yīng)用時無此增強效應(yīng)。PVN微量注射saline預(yù)處理后,0.0003nmol劑量的Ang Ⅱ?qū)SNA、MAP和CSAR均無顯著影響。應(yīng)用極低劑量(0.1ng)的TNF-α或IL-1β預(yù)處理均使亞反應(yīng)劑量(0.0003nmol) AngⅡ產(chǎn)生顯著增強RSNA、升高MAP和增強CSAR的效應(yīng),而極低劑量(0.1ng)的IL-4和IL-13預(yù)處理均無此效應(yīng)。 3.PVN應(yīng)用losartan預(yù)處理顯著減弱ng Ⅱ、TNF-α和IL-1β的增強RSNA、升高MAP和增強CSAR效應(yīng),而對IL-4和IL-13的升壓作用無顯著影響。 4.心室表面反復(fù)應(yīng)用BK刺激顯著增加PVN中TNF-α和IL-1p水平,對PVN中IL-4水平無影響,對血漿和皮層中TNF-α、IL-1β和IL-4水平均無影響。 5.PVN微量注射TNF-β或IL-1p均增強DHE孵育腦片PVN處紅色熒光強度,即PVN微量注射TNF-α或-1β增加超氧陰離子生成。 結(jié)論 PVN中TNF-α和IL-1p增強交感神經(jīng)活動和CSAR,并升高血壓,且與Ang Ⅱ和AT1受體有交互作用。PVN中IL-4和IL-13僅升高血壓,對交感神經(jīng)活動和CSAR均無顯著影響。心交感傳入活動增強顯著升高PVN中TNF-α和IL-1β水平,而不影響IL-4水平。 第二部分:延髓頭端腹外側(cè)部血管緊張素一(1-7)調(diào)控交感神經(jīng)活動和心交感傳入反射 背景 心交感傳入反射(cardiac sympathetic afferent reflex, CSAR)是調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動和動脈血壓的重要心血管反射,延髓頭端腹外側(cè)部(rostral ventrolateral medulla, RVLM)是調(diào)控交感神經(jīng)系統(tǒng)活動和動脈血壓的重要中樞部位,直接接受來自下丘腦室旁核(paraventricular nucleus, PVN)的神經(jīng)纖維投射。我們過去的研究發(fā)現(xiàn)RVLM中的活性氧(reactive oxygen species, ROS)介導(dǎo)PVN中血管緊張素Ⅱ (Ang Ⅱ)增強CSAR效應(yīng)。有研究表明RVLM中存在大量AngⅡ1型(ATl)受體,RVLM微量注射AngⅡ引起AT1受體介導(dǎo)的升壓反應(yīng)。Ang-(1-7)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)家族中一種生物活性肽。可由Ang Ⅰ間接形成,或由Ang Ⅱ直接通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2催化生成。Ang-(1-7)的大多數(shù)效應(yīng)是由不同于經(jīng)典AT1或AT2受體的一種選擇性G蛋白偶聯(lián)受體-Mas受體介導(dǎo)。盡管有研究證實Ang-(1-7)與Ang Ⅱ在心律失常等方面具有相反的作用,但RVLM微量注射Ang-(1-7)引起的升壓效應(yīng)與Ang Ⅱ的升壓效應(yīng)類似。然而RVLM中Ang-(1-7)與Ang Ⅱ?qū)SAR和交感活動的作用尚不清楚。Mas受體和AT1受體是否緊張性調(diào)控CSAR和交感活動,并介導(dǎo)Ang-(1-7)和Ang Ⅱ的調(diào)控CSAR和交感活動作用也不清楚。 目的 1.確定RVLM中Ang-(1-7)和Ang Ⅱ?qū)SAR、基礎(chǔ)RSNA和MAP的影響。 2.確定Mas受體和AT1受體是否調(diào)控CSAR、基礎(chǔ)RSNA和MAP,是否介導(dǎo)Ang-(1-7)和Ang Ⅱ?qū)SAR、基礎(chǔ)RSNA和MAP的效應(yīng)。 方法 實驗在去壓力感受器神經(jīng)支配和雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷的麻醉SD大鼠上進行,采用立體定位儀進行大鼠雙側(cè)RVLM定位和微量注射,利用Powerlab生物信號采集系統(tǒng),在體記錄腎交感神經(jīng)放電活動(renal sympathetic nerve activity, RSNA)、平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP),以心室表面應(yīng)用辣椒素(Capsaicin)引起RSNA的變化值作為評價CSAR的指標(biāo)。 1.RVLM微量注射Ang Ⅱ和Ang-(1-7)的劑量效應(yīng)關(guān)系:RVLM微量注射saline和不同劑量的Ang Ⅱ或Ang-(1-7)(0.03、0.3和3nmol),觀察對基礎(chǔ)RSNA、MAP和CSAR的效應(yīng)。 2. RVLM微量注射AT1受體阻斷劑losartan或Mas受體阻斷劑A-779的效應(yīng):RVLM微量注射saline、Ang Ⅱ(3nmol)、losartan (50nmol)、losartan (50nmol)+Ang Ⅱ(3nmol)、A-779(3nmol)+Ang Ⅱ(3nmol)、Ang-(1-7)(3nmol)、A-779(3nmol)、losartan (50nmol)+Ang-(1-7)(3nmol)、A-779(3nmol)+Ang-(1-7)(3nmol),觀察對基礎(chǔ)RSNA、MAP和CSAR的影響。 結(jié)果 1. RVLM微量注射Ang Ⅱ或Ang-(1-7)均劑量依賴性的增強CSAR、基礎(chǔ)RSNA和MAP。同一劑量的Ang Ⅱ和Ang-(1-7)之間的效應(yīng)無顯著差異。 2. RVLM微量注射losartan對CSAR、基礎(chǔ)RSNA和MAP均無顯著影響。Losartan預(yù)處理能消除Ang Ⅱ的增強CSAR和增加基礎(chǔ)RSNA和MAP的效應(yīng),而A-779預(yù)處理無此效應(yīng)。 3. RVLM微量注射A-779顯著減弱CSAR并降低基礎(chǔ)RSNA和MAP。A-779預(yù)處理能消除Ang-(1-7)的增強CSAR和增加基礎(chǔ)RSNA和MAP的效應(yīng),而losartan預(yù)處理無此效應(yīng)。 結(jié)論 RVLM微量注射Ang-(1-7)與AngⅡ均增強CSAR和交感神經(jīng)活動,并升高血壓。Ang-(1-7)的效應(yīng)是由Mas受體介導(dǎo)而不是由AT1受體介導(dǎo)的。RVLM中Mas受體而非AT1受體緊張性調(diào)控CSAR。 第三部分室旁核介導(dǎo)脂肪傳入反射調(diào)控交感神經(jīng)活動 背景 體重超重增加高血壓發(fā)生風(fēng)險。肥胖人群交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)活動增強,并與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生有關(guān)。有研究證實白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)存在感覺傳入神經(jīng)末梢。WAT的感覺傳入神經(jīng)的功能還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)WAT注射瘦素引起腎交感神經(jīng)活動(Renal sympathetic nerve activity, RSNA)增強。我們推測可能存在脂肪傳入反射參與調(diào)控肥胖相關(guān)SNS增強和高血壓發(fā)生。順行跨突觸病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)WAT感覺傳入神經(jīng)到達調(diào)控心血管交感神經(jīng)活動的中樞部位,例如室旁核(paraventricular nucleus, PVN)、延髓頭端腹外側(cè)部(rostral ventrolateral medulla, RVLM)和中間外側(cè)柱(intermediolateral column of spinal cord, IML)。由于PVN下行纖維一部分經(jīng)延髓腹外側(cè)頭端(RVLM)到達IML,另一部分直接下行到達IML,與位于IML的交感節(jié)前神經(jīng)元(sympathetic preganglionic neuron, SPN)構(gòu)成突觸聯(lián)系,進而調(diào)控交感神經(jīng)活動和動脈血壓,是心血管活動整合的重要核團,因此本研究擬探討PVN在脂肪傳入反射中的作用。 目的 1.確定是否存在脂肪傳入反射調(diào)控交感傳出活動。 2.確定刺激白色脂肪組織是否激活PVN,以及PVN是否介導(dǎo)脂肪傳入反射。 方法 實驗在麻醉SD大鼠上進行,采用立體定位儀進行大鼠雙側(cè)PVN定位和微量注射,用液壓推進器推進玻璃微電極記錄神經(jīng)元自發(fā)放電。利用Powerlab生物信號采集系統(tǒng),在體細胞外記錄PVN神經(jīng)元自發(fā)放電,以其自發(fā)放電頻率為觀察指標(biāo),在體記錄RSNA、脂肪神經(jīng)傳入放電活動(adipose nerve afferent activity, ANAA)、平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)。除用于c-Fos免疫組化檢測大鼠采用戊巴比妥鈉麻醉外,其余均應(yīng)用烏拉坦和α-氯醛糖混合麻醉。腹股溝和/或腹膜后WAT注射辣椒素刺激后,觀察ANAA、RSNA和MAP的變化情況,免疫組化法檢測腦片PVN處c-Fos陽性神經(jīng)元表達情況,觀察PVN神經(jīng)元放電變化。另外,PVN微量注射海人酸(Kainic acid, KA)預(yù)處理后再應(yīng)用辣椒素刺激WAT,觀察是否阻斷脂肪傳入反射。 結(jié)果 1.WAT注射辣椒素引起RSNA增強和MAP升高效應(yīng)。 2.WAT注射辣椒素引起ANAA增強。 3.WAT注射辣椒素不僅引起PVN神經(jīng)元c-Fos表達增加,而且增強PVN神經(jīng)元放電。 4.PVN微量注射海人酸預(yù)處理消除WAT注射辣椒素引起的RSNA增強和MAP升高效應(yīng)。 結(jié)論 辣椒素可刺激WAT傳入神經(jīng)末梢,反射性引起交感神經(jīng)激活和血壓升高。PVN在調(diào)控脂肪傳入反射中起重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2011
【分類號】:R3411

【共引文獻】

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本文編號:1354635

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