本文關(guān)鍵詞：克里米亞—剛果出血熱病毒核蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究　出處：《南開大學》2012年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：克里米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo hemorrhagic fever, CCHF)，是一類在亞洲、中東、歐洲南部、非洲等地區(qū)的丘陵及平原地區(qū)廣泛流行的蜱傳疾病，曾經(jīng)在全球的30余個國家多次爆發(fā)并引起致死案例。該病在我國又稱新疆出血熱(XHF)，主要分布于我國西北地區(qū)，是我國重要的蟲媒疾病之一。該病的致病病原體為克里米亞-剛果出血熱病毒(CCHFV)，分類學上屬于負鏈RNA病毒布尼亞病毒科(Bunyaviridae)內(nèi)羅病毒屬(Nairovirus)。其主要的傳播媒介與貯藏宿主為蜱，在經(jīng)攜帶該病毒的蜱蟲叮咬之后，可出現(xiàn)高熱、出血、腎損傷、心血管衰竭等癥狀，平均致死率約為30%。由于CCHF具有迅速傳播、高致死率、暫無有效治療性藥物的特點，并且CCHFV被認為是可被恐怖分子改造為生物武器的一類病原體，因此該病毒被列入最高生物安全等級-第四級(BSL-4)的防護級別而受到嚴格管控。目前，對于CCHFV的基礎(chǔ)研究，尤其對病毒基因組的組裝模型、轉(zhuǎn)錄復(fù)制機制的了解較為有限。 核蛋白(Nucleoprotein, NP)負責與病毒基因組RNA結(jié)合，形成核蛋白-核酸復(fù)合體(Ribonucleoprotein,RNP)，保護基因組不受宿主細胞的降解，核蛋白還能與轉(zhuǎn)錄復(fù)制相關(guān)蛋白結(jié)合，起始轉(zhuǎn)錄過程。病毒基因組RNA與核蛋白的正確組裝對于CCHFV的裝配與成熟具有關(guān)鍵的作用。因此，針對CCHFV核蛋白的三維結(jié)構(gòu)解析工作，，無疑將為闡述該病毒的基因組裝機制、轉(zhuǎn)錄復(fù)制模型提供直觀、精確的結(jié)構(gòu)生物學證據(jù)。 本論文通過以蛋白質(zhì)晶體學為主要技術(shù)手段的結(jié)構(gòu)生物學研究方法，解析了克里米亞-剛果出血熱病毒核蛋白的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其與其它負鏈RNA病毒核蛋白相比具有獨特的自身特征。CCHFV NP整體結(jié)構(gòu)全部由á螺旋組成，在整體三維結(jié)構(gòu)上明顯分為頭部與桿部兩個獨立的結(jié)構(gòu)域，從蛋白質(zhì)表面電勢來看，CCHFVNP蛋白具有若干正電荷區(qū)域，意外的是，在體外條件下，CCHFVNP表現(xiàn)出與核酸較弱的親合能力。 在結(jié)構(gòu)生物學的研究基礎(chǔ)之上，本論文還對克里米亞-剛果出血熱病毒核蛋白的功能特征進行了深入探討，主要研究了CCHFV NP的體外聚合狀態(tài)、與RNA的結(jié)合能力、與mRNA帽子類似物的結(jié)合能力、與宿主防御機制相關(guān)蛋白的相互作用、DNA特異性的核酸內(nèi)切酶活性等方面。結(jié)果表明CCHFV NP具有與其它負鏈RNA病毒核蛋白不盡相同的功能特征。 本論文的工作，有助于深入了解克里米亞-剛果出血熱病毒的基因組裝機制，為該病毒的轉(zhuǎn)錄復(fù)制機器的研究提供了直接的結(jié)構(gòu)生物學證據(jù)，同時也為針對克里米亞-剛果出血熱病毒診斷治療手段的設(shè)計與開發(fā)提供了全新的靶點。
[Abstract]:Crimea - Congo hemorrhagic fever (Crimean-Congo hemorrhagic fever, CCHF), is a kind of widely popular in Asia, the Middle East, Europe, South Africa and other regions of the hilly and plain area of the tick borne disease, once in more than 30 countries around the world and caused several outbreaks of fatal cases. This disease in China is also called Xinjiang hemorrhagic fever (XHF), mainly distributed in the northwest of China, is one of the most important insect borne diseases in china. The disease causing pathogens in Crimea - Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV), which belongs to the taxonomy of negative strand RNA virus Bunyaviridae (Bunyaviridae) nairovirus (Nairovirus). The main vectors and hosts are ticks. After being bitten by ticks, they can suffer from high fever, bleeding, kidney injury and cardiovascular failure. The average mortality rate is about 30%. Because CCHF has spread rapidly, high death rate, the characteristics of no effective therapeutic drugs, and CCHFV had been found to be a kind of pathogen terrorists transformed into biological weapons, so the virus was included in the highest biosafety level fourth (BSL-4) and the level of protection under strict control. At present, the basic research on CCHFV, especially the understanding of the assembly model of the virus genome and the mechanism of the transcription and replication is limited.
【學位授予單位】：南開大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R373.32;R3416

【參考文獻】

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本文編號：1345364