本文關鍵詞：約氏瘧原蟲來源MIF同源分子對小鼠免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的探索　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2012年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：瘧疾是世界上最嚴重的傳染性疾病之一,2010年全球感染瘧疾的人數(shù)仍達2.16億,死亡人數(shù)約為65萬。瘧疾的肆虐不僅威脅疫區(qū)人群的健康和生存質(zhì)量,也給這些地區(qū)的發(fā)展中國家?guī)砭薮蟮慕?jīng)濟損失和社會壓力。在人類抗擊瘧疾的戰(zhàn)斗中,對瘧原蟲生物學特性的了解無疑是一個至關重要的環(huán)節(jié)。瘧疾與其他大多數(shù)感染性疾病一樣,需要通過免疫效應機制對其控制和消除,瘧原蟲免疫抑制導致免疫逃逸和過強的炎癥反應引起腦瘧等免疫病理損傷是這一疾病的突出特征。但目前對于瘧原蟲如何調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的機制知之甚少。 哺乳動物巨噬細胞遷移抑制因子(Migration Inhibitory Factor, MIF)是一種具有多種生物學活性的細胞因子,與許多感染性疾病和免疫相關疾病相關,且在瘧疾感染病理、特別是瘧疾感染導致的貧血中發(fā)揮了重要作用。目前已有四種瘧原蟲來源MIF(Plasmodium derived MIF, pMIF)分子被報道：P.falciparum MIF (PfMIF), P.berghei MIF(PbMIF), P.vivax MIF (PvMIF)和P.yoelii MIF (PyMIF)。pMIF被證明與宿主MIF在高級結構和功能上有驚人的一致性�，F(xiàn)在已有多個研究小組在探索pMIF分子的功能,體外實驗證明宿主巨噬細胞是其靶細胞,提示這些蟲源MIF分子能夠調(diào)節(jié)宿主免疫細胞。但是pMIF對機體詳細的免疫調(diào)節(jié)機理還沒有明確結論。本論文通過體外實驗和體內(nèi)實驗兩部分探索約氏瘧原蟲PyMIF重組蛋白在宿主免疫系統(tǒng)可能的調(diào)節(jié)靶點。 DC作為能夠激活初始T細胞的抗原遞呈細胞,在瘧疾抗感染免疫過程中發(fā)揮了很重要的作用。本實驗室前期做了大量工作探索pMIF對DC的功能影響,發(fā)現(xiàn)PyMIF可下調(diào)DC表面TLR4分子表達,且誘導與DC共孵育后CD8+T細胞的CD69表達下降。本論文在此基礎上,繼續(xù)探索了PyMIF對骨髓來源BM-DC、CD4+T細胞和全脾細胞的作用。在體外實驗中,未發(fā)現(xiàn)PyMIF可以影響B(tài)M-DC分泌IL-10；經(jīng)PyMIF作用后的BM-DC與CD4+T細胞共培養(yǎng),未見T細胞表面CD69分子表達和IL-2分泌有改變；未發(fā)現(xiàn)其可以直接調(diào)節(jié)CD4+T細胞活化：PyMIF作用后未見CD4+T細胞CD69表達和IL-2分泌有改變；未發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)全脾細胞向Th1或調(diào)節(jié)性T細胞分化。因此,我們認為在本研究中,PyMIF重組蛋白在體外對宿主的骨髓來源樹突狀細胞分泌IL-10功能、CD4+T細胞活化和脾細胞的分化過程沒有直接調(diào)節(jié)作用。 我們進一步探索了PyM1F在體內(nèi)的功能。為了更好地模擬體內(nèi)的感染環(huán)境,分別用約氏瘧致死株P.yoelii17XL(?)非致死株P.yoelii17XNL分別感染易感BALB/c小鼠或抗性DBA/2小鼠,建立了四種小鼠感染模型。在感染早期或晚期經(jīng)尾靜脈注射PyMIF重組蛋白,結果顯示PyMIF能降低四種感染情況下的蟲血率,但在不同感染模型中PyMIF對免疫細胞活性的調(diào)節(jié)并不相同：約氏瘧致死株感染BALB/c小鼠后,PyMIF能夠下調(diào)髓系DC細胞和漿樣DC細胞的比例,并上調(diào)CD4+T細胞中T-bet+IFN-y+雙陽細胞的比例；約氏瘧致死株感染DBA/2小鼠后,PyMIF能夠下調(diào)巨噬細胞比例：而在非致死株感染BALB/c或DBA/2模型中,均末引起所檢測指標的改變。尾靜脈注射PyMIF后,四種感染模型脾細胞體外培養(yǎng)上清中IFN-γ有上調(diào)趨勢。除此之外,用PyMIF基因敲除的致死性蟲株感染易感型小鼠BALB/c后,發(fā)現(xiàn)在基因敲除蟲株感染的小鼠中蟲血率比在野生型蟲株感染小鼠中高。并且血清中IFN-y水平低于對照組。以上工作比較深入地探索了pMIF的功能。對基因敲除蟲株感染情況下的免疫細胞和效應因子變化的觀察正在進行中。
[Abstract]:Malaria is one of the most serious infectious diseases in the world. The number of malaria infected in the world still reached 216 million in 2010, and the number of deaths was about 650 thousand. The ravage of malaria not only threatens the health and quality of life of the population in the affected areas, but also brings great economic loss and social pressure to the developing countries in these areas. In the fight against malaria, the understanding of the biological characteristics of the Plasmodium is undoubtedly a vital link. Malaria, like most other infectious diseases, needs to be controlled and eliminated through the immune effect mechanism. The immune damage caused by immune suppression of malaria parasites, such as cerebral malaria and other immune and pathological injuries, is a prominent feature of this disease. However, little is known about how Plasmodium regulates the host immune system.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R392

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本文編號：1345266