本文關(guān)鍵詞：血管緊張素Ⅱ上調(diào)心肌細(xì)胞內(nèi)脂素表達(dá)的受體機(jī)制　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2012年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的：脂肪組織不僅是儲(chǔ)存能量的器官，也是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞分泌的一系列血管活性物質(zhì)被稱為脂肪因子，如瘦素(Leptin)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介-6(IL-6)、抵抗素(Resistin)和脂聯(lián)素(Adiponectin)等。脂肪因子在維持機(jī)體正常的能量代謝、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能以及應(yīng)激反應(yīng)等眾多方面發(fā)揮了重要作用。肥胖患者往往因?yàn)橹窘M織堆積，脂肪細(xì)胞體積增大,導(dǎo)致脂肪因子分泌失調(diào),最終引起動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、糖尿病、代謝綜合征等一系列相關(guān)疾病。Samal等在外周血淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種可以促進(jìn)前B細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)，稱為前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子（PBEF）。Rongvaux等發(fā)現(xiàn)，PBEF是細(xì)胞質(zhì)中的一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成酶。Fukuhara等在內(nèi)臟脂肪發(fā)現(xiàn)了一種與PBEF相類似的脂肪細(xì)胞因子稱為內(nèi)脂素(Visfatin)。Visfatin是一個(gè)52-kDa的二聚體蛋白，每個(gè)單體含有491氨基酸，每個(gè)單體由19β-折疊和13個(gè)α-螺旋及兩個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。二聚體蛋白中心接有兩個(gè)活性位點(diǎn)。最近的研究報(bào)告結(jié)果顯示，Visfatin可以在骨髓，，肝臟和肌肉，腦，腎，脾，睪丸，肺等組織表達(dá)，但在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達(dá)。這已在一些肥胖動(dòng)物模型中證實(shí)，內(nèi)臟脂肪組織中Visfatin表達(dá)量較其他組織更多。最近Brown等報(bào)道，Visfatin具有類胰島素作用，能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌，降低血糖，促進(jìn)脂肪組織的分化與合成。不僅如此，Visfatin還可以調(diào)節(jié)血管平滑肌的成熟和胰島素的分泌，并參與炎癥反應(yīng)和免疫功能的調(diào)節(jié)。此外還有文獻(xiàn)報(bào)道Visfatin還參與脂質(zhì)代謝，并可能在穩(wěn)定斑塊過(guò)程中起重要作用。 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在多種疾病狀態(tài)的病理生理中起著顯著作用。RAAS的異常激活，可導(dǎo)致血管平滑肌痙攣、心肌肥厚和纖維化，引起一系列心臟、血管和腎臟并發(fā)癥。大量關(guān)于RAAS的臨床研究已被證明，阻斷RAAS對(duì)高血壓、急性心肌梗死、慢性心臟衰竭、中風(fēng)和糖尿病腎病患者有益。由此推論腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)包括其激活產(chǎn)生的細(xì)胞因子及信號(hào)傳導(dǎo)在冠心病、糖尿病、高血壓及炎癥反應(yīng)等眾多疾病的病理生理和發(fā)病機(jī)制過(guò)程中起重要作用。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS中最重要的生物活性物質(zhì)。AngⅡ受體有AT1~4,其中AngⅡ大部分的生理作用是通過(guò)AT1受體介導(dǎo)的。S.D. Crowley等通過(guò)將AT1受體缺陷小鼠腎臟移植至正常小鼠的方法，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ在許多組織中通過(guò)AT1受體調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)重吸收，以防止血容量不足引起的循環(huán)衰竭。同時(shí)證實(shí)了AT1受體在水、電解質(zhì)重吸收，心力衰竭，高血壓病的病理生理發(fā)展過(guò)程有著重要作用。S.B. Gurley等更進(jìn)一步通過(guò)敲除腎小管上皮細(xì)胞AT1受體的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AT1受體通過(guò)調(diào)節(jié)NHE3鈉-質(zhì)子交換泵來(lái)調(diào)節(jié)水及電解質(zhì)的重吸收。Schmidt-Ott KM等還發(fā)現(xiàn)AngⅡ作用AT1受體可以觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移并促進(jìn)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AngⅡ可以通過(guò)AT1受體介導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞膠原合成和分泌，促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化。而AT2僅在胎兒時(shí)期高度表達(dá)，出生后表達(dá)下降，除了腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢、血管內(nèi)皮及大腦的特定區(qū)域還存在高密度表達(dá)，在健康成人心肌細(xì)胞上其表達(dá)遠(yuǎn)少于AT1。Lucius R及Nio Y等發(fā)現(xiàn)AT2受體某些特殊情況下如心力衰竭、心肌梗死恢復(fù)以及皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)受損修復(fù)等情況下表達(dá)會(huì)上調(diào)，這預(yù)示著AT2受體可能具有介導(dǎo)調(diào)節(jié)增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化，促進(jìn)胚胎發(fā)育和血管形成及促進(jìn)傷口愈合、組織修復(fù)的作用。Munzenmaier DH等還通過(guò)給予灌服AT1受體拮抗劑大鼠AngⅡ干預(yù)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予AngⅡ干預(yù)后，大鼠血壓未引起急劇升高，同時(shí)降壓作用明顯增強(qiáng)。繼續(xù)給予AT2阻斷劑后,發(fā)現(xiàn)降壓作用卻明顯降低。由此推論AT2受體可能介導(dǎo)血管舒張反應(yīng)，協(xié)助AT1受體拮抗劑起降壓作用。AT3和AT4作用尚未明確，以上實(shí)驗(yàn)及研究表明，AngⅡ受體在許多心血管疾病的病理生理發(fā)展過(guò)程中其重要作用。 以往的研究發(fā)現(xiàn)Visfatin可能在心血管疾病中起重要作用，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngII可以促進(jìn)心肌細(xì)胞表達(dá)Visfatin，并在AngII10-6mmol/l，作用24小時(shí)條件下，心肌細(xì)胞表達(dá)Visfatin水平最高。但到目前為止，還沒(méi)有任何研究探討血管緊張素Ⅱ促進(jìn)心肌細(xì)胞Visfatin表達(dá)上調(diào)的受體機(jī)制。本研究通過(guò)給予不同AngII受體阻斷劑干預(yù)，以進(jìn)一步了解心肌細(xì)胞Visfatin表達(dá)與AngII受體關(guān)系。為了解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制增加了新內(nèi)容、新思路,為臨床防治提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。 方法：在無(wú)菌試驗(yàn)條件下不分性別的取新生2-3天的Sprague-Dawley(SD)乳鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng)，在48小時(shí)含血清培養(yǎng)，24小時(shí)撤血清培養(yǎng)之后，選取形態(tài)及生長(zhǎng)狀態(tài)良好的心肌細(xì)胞隨機(jī)分為4組：⑴空白對(duì)照組、⑵AngⅡ干預(yù)組、⑶AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組、⑷AngⅡ+AT2R（PD123319）組，后三組均給予AngⅡ10-6mol/L干預(yù)24h。通過(guò)RT-PCR和ELISA技術(shù)檢測(cè)心肌細(xì)胞Visfatin的表達(dá)。 結(jié)果： 1體外成功培養(yǎng)新生SD大鼠心肌細(xì)胞。 2給予AngII干預(yù)后Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)均高于無(wú)AngII作用的組。 3AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組和AngⅡ+AT2R（PD123319）組Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)有明顯差異，AngⅡ+AT2R（PD123319）組Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)明顯高于AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組。 4AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組和AngⅡ干預(yù)組Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)有明顯差異，AngⅡ干預(yù)組Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)明顯高于AngⅡ+AT1R（替米沙坦）組。 5AngⅡ+AT2R（PD123319）組和AngⅡ干預(yù)組Visfatin-mRNA及蛋白表達(dá)無(wú)明顯差異。 結(jié)論：血管緊張素Ⅱ主要通過(guò)AT1受體上調(diào)體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞Visfatin表達(dá)水平。
[Abstract]:Objective: adipose tissue is not only an organ that stores energy, but also an important endocrine organ. A series of vasoactive substances secreted by adipocytes are called adipokines, such as leptin (Leptin), tumor necrosis factor alpha (TNF- alpha), leukocyte -6 (IL-6), resistin (Resistin) and adiponectin (Adiponectin). Adipokines play an important role in maintaining normal energy metabolism, inflammatory response, vascular endothelial cells, smooth muscle cell function and stress response. Obesity is often caused by adipose tissue accumulation and increased adipocyte volume, resulting in the imbalance of adipokine secretion, which eventually leads to atherosclerosis, hypertension, coronary heart disease, diabetes and metabolic syndrome. Samal and other proteins in peripheral blood lymphocytes have been found to promote the proliferation of pre - B cells, known as the clone enhancer (PBEF) of the former B cells. Rongvaux and others found that PBEF is a nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis enzyme in the cytoplasm. Fukuhara and other visceral fat found a kind of adipocytokine similar to PBEF, called Visfatin. Visfatin is a 52-kDa two polymer protein, each monomer contains 491 amino acids, each monomer consists of 19 beta - fold and 13 alpha helix and two domains. There are two active sites in the center of the two polymer protein. Recent studies show that Visfatin can be expressed in bone marrow, liver and muscle, brain, kidney, spleen, testis, lung and other tissues, but it is highly expressed in visceral adipose tissue. It has been confirmed in some obese animal models that the expression of Visfatin in visceral adipose tissue is more than that of other tissues. Recently, Brown and other reports have reported that Visfatin has the role of insulin like, regulating insulin secretion, reducing blood sugar and promoting the differentiation and synthesis of adipose tissue. In addition, Visfatin also regulates the maturation of vascular smooth muscle and the secretion of insulin, and is involved in the regulation of inflammatory response and immune function. In addition, it is reported that Visfatin also participates in lipid metabolism and may play an important role in stabilizing plaque.
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R363

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1341707