本文關(guān)鍵詞：血管內(nèi)皮抑素，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

[摘要] 目的  探討重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床療效與安全性。方法 32例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者分為治療組和對(duì)照組，治療組采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE治療，對(duì)照組常規(guī)TACE治療，兩次治療間隔1個(gè)月。3個(gè)周期后，，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，觀察Karnofsky評(píng)分(KPS)、CEA表達(dá)水平變化情況，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果  兩組術(shù)后均無(wú)CR患者，治療組在治療效果、K氏評(píng)分明顯好于對(duì)照組，CEA表達(dá)水平與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p<0.05)。不良反應(yīng)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移可以改善患者K氏評(píng)分，提高治療有效率及疾病控制率，且副作用小，安全性好，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用，長(zhǎng)期結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。常州市第二人民醫(yī)院介入放射賈中芝

[關(guān)鍵詞]：重組人血管內(nèi)皮抑素；結(jié)直腸癌；轉(zhuǎn)移性肝癌； 化療栓塞 

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)已廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性肝癌的治療，TACE能延緩腫瘤進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后[1]，但五年生存率仍不高，主要是由于術(shù)后腫瘤缺血、缺氧促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，VEGF在腫瘤血管生成過(guò)程中具有重要作用[2]，從而影響了TACE的療效。重組人血管內(nèi)皮抑素能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，理論上重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE治療轉(zhuǎn)移性肝癌具有良好的應(yīng)用前景。本研究初步探討了重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(recombinant human endostatin injection，商品名：恩度)聯(lián)合TACE治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床療效與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料 

2008年03月~2010年04月期間在我科住院的32例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，男性17例，女性15例，年齡37~72歲，中位年齡53歲，平均48.5±8.6歲。直腸癌肝轉(zhuǎn)移18例，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移14例，均為外科切除術(shù)后的患者，且均經(jīng)病理確診，32例患者于外科切除術(shù)后2-26個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，分為治療組和對(duì)照組，每組16例患者，兩組患者中肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶3-5個(gè)、6-10個(gè)、大于10個(gè)分別為：3 VS 3例、10 VS 11例、3 VS 2例，兩組間性別、年齡、病理及臨床分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均簽署了知情同意書(shū)。存在TACE適應(yīng)癥，且無(wú)重要器官的功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能Child-Pugh分級(jí)C 級(jí)者；有TACE禁忌癥者；合并其他心腦肺腎嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.2治療方法

治療組：術(shù)前2天應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500ml，緩慢靜脈滴注，第3日行Seldingers法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈后造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，先以恩度10mg+超液化碘油2~5ml乳化后栓塞，然后灌注恩度20 mg+奧沙利鉑130 mg/m2+5-氟尿嘧啶0.75-1.0g，最后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳劑3~15ml。術(shù)后應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500ml，緩慢靜脈滴注5天。

對(duì)照組：Seldingers法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動(dòng)脈后造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇性插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，灌注奧沙利鉑130 mg/m2+5-氟尿嘧啶0.75-1.0g，然后栓塞表柔比星30 mg+超液化碘油配置的乳劑3~15ml。

治療期間注意水化，密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及小便量，并給予預(yù)處理可能出現(xiàn)的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。

1.3療效評(píng)價(jià)  實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)/總體為有效率（RR），(CR+PR+SD)/總體為疾病控制率（DCR）。KPS評(píng)分：以治療后KPS增加≥10分為改善，變化<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法  采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)，非計(jì)量資料數(shù)據(jù)比較采用X2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效  重組人血管內(nèi)皮抑素治療組和對(duì)照組術(shù)后3個(gè)月均無(wú)CR 患者，術(shù)后3個(gè)月PR、SD、PD治療組與對(duì)照組分別為8、5、3例和5、6 和5例，治療組和對(duì)照組RR分別為50.0％和31.3％，DCR分別為81.3％和68.8％， 兩組近期有效率及疾病控制率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029, 0.046）。

2.2 KPS評(píng)分  術(shù)后3個(gè)月治療組與對(duì)照組的KPS評(píng)分改善、穩(wěn)定和下降者分別為7、5、4例和3、6和7例，兩組改善率+穩(wěn)定率分別為：75.0%(12/16)和56.3%(9/16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.029)(見(jiàn)表1)。

2.3 CEA表達(dá)水平  兩組術(shù)前、術(shù)后1、2個(gè)月CEA表達(dá)水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，3個(gè)月CEA表達(dá)水平組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((p=0.026) (見(jiàn)表2)。

表1  兩組術(shù)后3個(gè)月CR、PR、SD、PD(例)，RR、DCR(%)

參     數(shù)

療    效

   KPS評(píng)分

PR  SD  PD     RR      p      DCR     p

改善 穩(wěn)定 惡化

術(shù)后3月  治療組   8   5    3    50.0    0.029    81.3     0.046      7    5    4

對(duì)照組   5   6    5    31.3             68.8               3    6    7                              

表2  治療組和對(duì)照組術(shù)前、術(shù)后1、2、3個(gè)月血清CEA表達(dá)水平(ng/ml)

   參數(shù)       TACE術(shù)前       術(shù)后1月       術(shù)后2月       術(shù)后3月   

治療組     134.64±52.75      42.37±36.14    50.23±27.35     76.67±61.34

對(duì)照組     121.34±48.12      48.24±41.49    71.31±58.69     142.56±78.25

P  值         0.81             0.89          0.31           0.029  

2.5不良反應(yīng)  由于治療過(guò)程中應(yīng)用化療藥物，所以不良反應(yīng)的觀察主要集中在恩度的心臟毒性方面。4例患者出現(xiàn)胸悶不適，但均無(wú)心電圖改變，無(wú)心絞痛及心律失常等不良反應(yīng)。

2.6 隨訪  隨訪時(shí)間為5~12個(gè)月，平均9.7±2.8個(gè)月，治療組1例術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)肺部多發(fā)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組2例出現(xiàn)除肝臟以外其他部位轉(zhuǎn)移，其中1例于術(shù)后7個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例5個(gè)月出現(xiàn)L2椎體轉(zhuǎn)移。

3討論

腫瘤的增生、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，最初是微血管生成，腫瘤細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜成分粘附、溶解基底膜成分，從而腫瘤細(xì)胞遷移至遠(yuǎn)處。如果沒(méi)有微血管生成，瘤細(xì)胞將極少脫落至循環(huán)中，轉(zhuǎn)移瘤沒(méi)有血供也無(wú)法存活增殖，因此抗血管生成治療可成為抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的重要途徑。

VEGF是目前體內(nèi)已知的最強(qiáng)的血管生成因子，與其特異性受體結(jié)合，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤血管的生成，增加血管通透性，且與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[3]。轉(zhuǎn)移性肝癌TACE術(shù)后殘存病灶缺血、缺氧，導(dǎo)致殘存病灶VEGF高表達(dá)、微血管密度增高，致使殘存腫瘤血管生成豐富，加速了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤邊緣復(fù)發(fā)和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移。故理論上TACE需與抗血管生成聯(lián)合應(yīng)用，這樣可通過(guò)血管生成抑制劑從分子水平抑制血管生成，使血管內(nèi)皮細(xì)胞休眠、衰老或凋亡，以間接抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)利用碘化油直接阻斷癌組織的供血?jiǎng)用}而使其缺血死亡。Kim等[4]發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后殘余肝癌中腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性增強(qiáng)，尤以鄰近血管處最為明顯，提示腫瘤的TACE治療需與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用，有望進(jìn)一步鞏固TACE的療效。其優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為：① TACE能利用化學(xué)藥物直接抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，栓塞腫瘤血管以使腫瘤缺血壞死，腫瘤縮��；② 抗血管生成治療可減少腫瘤新生血管的生成并抑制腫瘤側(cè)支循環(huán)的生成，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，能夠延長(zhǎng)患者生存期[5]；③ 即使對(duì)于已經(jīng)獲得良好栓塞者，術(shù)后進(jìn)行抗血管治療對(duì)防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也能起作用。另一方面抗血管生成治療通過(guò)阻止腫瘤內(nèi)血管生成可降低腫瘤內(nèi)部裂隙間的壓力，有助于細(xì)胞毒性化療藥物的滲透，從而增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

重組人血管內(nèi)皮抑素作用于VEGF的受體KDR/F1k21，直接阻斷VEGF的作用，下調(diào)體內(nèi)的促血管生成因子，上調(diào)體內(nèi)的血管生成抑制因子，其通過(guò)改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡關(guān)系，發(fā)揮抗血管生成作用[6、7]。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(恩度)是我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素。試驗(yàn)研究表明，恩度能夠特異地強(qiáng)烈抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。一、二期臨床研究結(jié)果證實(shí)單藥應(yīng)用有效且安全性好。三期臨床研究證實(shí)：恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌，能夠顯著提高客觀療效，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并改善生活質(zhì)量，其客觀有效率、臨床受益率、臨床生存率均有提高，不增加毒副反應(yīng)，耐受性好。

本研究采用恩度聯(lián)合TACE治療16例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，治療組術(shù)前靜脈應(yīng)用恩度2天，主要是出于術(shù)前應(yīng)用恩度改善異常的血管內(nèi)皮，使之正�；�，從而降低腫瘤組織內(nèi)部間隙的壓力，使TACE術(shù)中應(yīng)用的混合乳劑更多的進(jìn)入腫瘤組織，術(shù)中應(yīng)用恩度+表柔比星+碘化油混合乳劑栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，可以延緩恩度的釋放，增加腫瘤局部恩度的藥物濃度，有研究證實(shí)TACE術(shù)后短時(shí)間內(nèi)，腫瘤組織VEGF表達(dá)明顯升高[8]，所以我們?cè)赥ACE術(shù)后，繼續(xù)應(yīng)用恩度，以拮抗大量的VEGF釋放所長(zhǎng)生的生物作用。本研究結(jié)果顯示：TACE術(shù)后3個(gè)月兩組間RR、DCR和CEA表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p<0.05)。治療組1例出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，對(duì)照組2例出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，亦提示恩度對(duì)抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定作用，但本組樣本量較少，隨訪時(shí)間短，以后可以增加樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步研究。KPS評(píng)分治療組好于對(duì)照組(p<0.05)，初步推測(cè)恩度聯(lián)合TACE對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移療效尚可。4例患者出現(xiàn)胸悶不適，但無(wú)心電圖改變，無(wú)心絞痛及心律失常等與恩度治療相關(guān)的不良反應(yīng)，提示應(yīng)用恩度相對(duì)安全。

本研究的不足之處：① 受腫瘤標(biāo)本采集條件的限制，未檢測(cè)腫瘤組織微血管密度的變化情況，不能直接說(shuō)明腫瘤組織在應(yīng)用恩度后微血管密度變化情況；② 樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本，進(jìn)行更長(zhǎng)期的療效觀察。

總之，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合TACE是一種安全、有效的治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移方案，研究結(jié)果顯示其近期療效尚可，能夠有效的改善患者KPS評(píng)分，提高治療有效率及疾病控制率，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

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  本文關(guān)鍵詞：血管內(nèi)皮抑素，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。