發(fā)布時(shí)間：2021-09-09 10:37

　　(R)-α-硫辛酸可用于預(yù)防和治療糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥,也可以作為保健品使用,用途廣泛,因而其高效合成方法長期以來受到廣泛關(guān)注。目前,合成（R）-α-硫辛酸的方法主要有酶和化學(xué)方法催化的不對(duì)稱合成、消旋體的手性拆分以及手性底物控制的不對(duì)稱合成。本文將以此為分類標(biāo)準(zhǔn),對(duì)目前所報(bào)道的（R）-α-硫辛酸合成方法進(jìn)行總結(jié)歸納和展望。 

【文章來源】：應(yīng)用化學(xué). 2020,37(11)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：13 頁

【部分圖文】：

硫辛酸的結(jié)構(gòu)

在上述工作的基礎(chǔ)上,1990年,Aravamudan等[12]報(bào)道了一種對(duì)映選擇性更高的酵母酶促反應(yīng)路線。 該路線以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不對(duì)稱還原反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路線如圖3所示:首先,氯代β-酮酯10經(jīng)酵母還原得到產(chǎn)物構(gòu)型為S的手性羥基化合物11,該反應(yīng)的產(chǎn)物收率為62%,e.e.值為90%。 得到產(chǎn)物11后,用硼氫化鋰還原酯基獲得二羥基化合物12,再用丙酮縮二甲醇保護(hù)雙羥基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯與丙二酸乙酯經(jīng)取代反應(yīng),并在氰化鈉作用下脫羧獲得乙酯14。 接著在酸性條件下脫去14中的羥基保護(hù)基后,再用甲磺酰氯活化羥基,合成酯8,最后經(jīng)硫代和水解合成目標(biāo)化合物1a。2015年,Xu等[13]利用從C.parapsilosis.中分離得到的一種還原酶CpAR2,對(duì)酮類化合物的不對(duì)稱還原進(jìn)行了系統(tǒng)研究。 該還原酶對(duì)8-氯-6-羰基辛酸酯15中酮羰基的不對(duì)稱還原具有很高的活性和手性選擇性(圖4),在優(yōu)化條件下,底物的轉(zhuǎn)化率>99%,手性羥基產(chǎn)物16a的分離收率達(dá)到86%,e.e.值>99%。 該路線從手性化合物16a為關(guān)鍵中間體出發(fā),將手性羥基進(jìn)行氯代,生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的二氯化合物17a,再經(jīng)硫代以及酯基水解獲得目標(biāo)化合物1a。

1989年,Aravamudan等[9]以酵母催化β-酮酯類化合物的不對(duì)稱還原為關(guān)鍵反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了(R)-α-硫辛酸的不對(duì)稱合成。 具體路線如圖2所示:以乙酰乙酸酯2為原料,與碘代化合物3發(fā)生α-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯4。 化合物4經(jīng)面包酵母催化的不對(duì)稱還原反應(yīng)將β-酮羰基還原生成手性羥基酯5。 由于此前有相關(guān)工作表明[10-11],面包酵母催化β-酮酯不對(duì)稱還原為手性羥基化合物時(shí),產(chǎn)物的構(gòu)型、產(chǎn)率以及e.e.值均與酮酯中酯基的R基團(tuán)大小及反應(yīng)物濃度有關(guān),因此作者也利用不同酯基的反應(yīng)物4a-4c對(duì)該不對(duì)稱還原反應(yīng)的效果進(jìn)行了對(duì)比。 研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)R基為乙基、叔丁基或辛基時(shí),產(chǎn)物構(gòu)型皆為S型;在酵母質(zhì)量濃度為3 g/L,R為辛基(即反應(yīng)物4c)時(shí),不對(duì)稱反應(yīng)效果最佳,產(chǎn)物5c的產(chǎn)率達(dá)到77%,e.e.值達(dá)到82%。 接著,從手性羥基酯5c為關(guān)鍵中間體出發(fā),經(jīng)硼氫化鋰還原得到1,3-二羥基化合物6。 將6中的氰基在酸性條件下用乙醇酯化獲得二羥基酯7后,再將化合物7中的羥基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。 最后,8與硫反應(yīng)得到(R)-α-硫辛酸酯9,最后再經(jīng)水解,獲得目標(biāo)化合物1a。在上述工作的基礎(chǔ)上,1990年,Aravamudan等[12]報(bào)道了一種對(duì)映選擇性更高的酵母酶促反應(yīng)路線。 該路線以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不對(duì)稱還原反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路線如圖3所示:首先,氯代β-酮酯10經(jīng)酵母還原得到產(chǎn)物構(gòu)型為S的手性羥基化合物11,該反應(yīng)的產(chǎn)物收率為62%,e.e.值為90%。 得到產(chǎn)物11后,用硼氫化鋰還原酯基獲得二羥基化合物12,再用丙酮縮二甲醇保護(hù)雙羥基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯與丙二酸乙酯經(jīng)取代反應(yīng),并在氰化鈉作用下脫羧獲得乙酯14。 接著在酸性條件下脫去14中的羥基保護(hù)基后,再用甲磺酰氯活化羥基,合成酯8,最后經(jīng)硫代和水解合成目標(biāo)化合物1a。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]5-溴-6-甲氧基-2-丙�；恋拟Z催化氫化脫溴[J]. 胡艾希,袁帥,伍小云,陳平,張正學(xué).  應(yīng)用化學(xué). 2002(06)



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