首種合成生物抗瘧藥市場遇冷

基因工程酵母制藥的商業(yè)利用影響甚微

在生化學(xué)家發(fā)明合成青蒿素之前，黃花蒿（如圖）是青蒿素唯一來源。圖片來源：William Daniels

2014年，法國巴黎制藥巨頭賽諾菲開始出售通過基因工程合成酵母制成的抗瘧疾藥物，此舉被認為是合成生物學(xué)的一次巨大勝利。這種酵母在一個大桶中發(fā)酵，用于生產(chǎn)一種可轉(zhuǎn)化成青蒿素的化學(xué)物質(zhì)，使其用于有效的瘧疾療法——基于青蒿素的合成療法（ACT）。很多人希望這一過程能夠提供大量廉價藥物，，以應(yīng)對這種每年在全球?qū)е陆?0萬人死亡的疾病。

然而，事實上賽諾菲在2015年根本未生產(chǎn)任何“半合成”青蒿素。該公司現(xiàn)正在出售位于意大利加雷肖的青蒿素加工廠。

在解釋影響瘧疾藥物市場的復(fù)雜經(jīng)濟力量時，這種頗受歡迎的制藥技術(shù)（比爾和梅琳達·蓋茨基金會曾捐款6400萬美元用于研發(fā)）變得蒼白無力。“這個例子很好地說明了當存在復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)因素時，一種新制藥方式如何變得難以推廣。”美國密歇根大學(xué)威廉·戴維森研究所健康政策研究專家Prashant Yadav說。

在青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，其唯一來源是青蒿類植物，其發(fā)現(xiàn)者、中國科學(xué)家屠呦呦曾因此獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但農(nóng)作物供給經(jīng)常不穩(wěn)定，青蒿植物的缺乏使其價格飆升，從而讓很多農(nóng)民種植這種植物，然而過量種植又會充斥市場，使價格貶值，最終重新引發(fā)新一輪的藥物短缺。

人們對合成生物學(xué)方法的期待是通過提供穩(wěn)定、可靠的青蒿素來源，結(jié)束市場上像翻滾過山車一樣起伏不平的青蒿素價格。賽諾菲公司開拓了每年可生產(chǎn)近60噸合成青蒿素的產(chǎn)能，約相當于全球每年1/3的需求量，該公司還希望可以向其他生產(chǎn)商提供原材料。

“實際上，事情的發(fā)展并不像預(yù)期那樣。”Yadav說。賽諾菲到目前為止僅用其合成青蒿素制作了該公司自有的3900萬ACT制劑（相當于全球需求量的10%），而沒有向其他制藥商銷售其合成化合物。

這部分原因使農(nóng)業(yè)青蒿植物供過于求。過去兩年中，農(nóng)業(yè)來源的青蒿素每公斤銷售額不到250美元，低于賽諾菲“不盈利—不損失”標準下每公斤350~400美元的銷售價格。“如果價格已經(jīng)足夠低，有大量青蒿素植物，就沒必要再利用發(fā)酵設(shè)備。”加州大學(xué)伯克利分校教授、帶領(lǐng)團隊研發(fā)出合成酵母菌的Jay Keasling說。

同時，中國桂林南藥股份有限公司、印度西普拉公司等ACT生產(chǎn)商也不愿意購買賽諾菲的藥物配方，Yadav說，因為該公司是ACT市場的直接競爭者。

另外，賽諾菲也發(fā)現(xiàn)增加其自有ACT產(chǎn)量也不劃算，因為需求已達到平衡。其部分原因是瘧疾診斷技術(shù)的進步。以前很多未患瘧疾的發(fā)燒病人經(jīng)常會采取瘧疾療法，現(xiàn)在更加準確的診斷方法有助于減少采取瘧疾方法治病的患者。

今年7月，賽諾菲將把加雷肖生產(chǎn)廠轉(zhuǎn)賣給比利時浩威制藥公司，這是一家把基因發(fā)酵酵母制作成青蒿酸（青蒿素前體物質(zhì)）的合同生產(chǎn)商。浩威制藥意大利羅馬經(jīng)理Nicola de Risi將負責該公司意大利分部，他希望通過獲得整個青蒿素生產(chǎn)過程（從酵母到最終產(chǎn)品）的控制權(quán)，可以降低價格，并將產(chǎn)品銷售給其他青蒿素制藥廠。但如果合成方法成本降不下來，浩威公司仍然會使用來源于植物的青蒿素。

“盡管如此，可以說合成青蒿素在穩(wěn)定藥物市場價格方面也起到了很好的作用。”Yadav說。他同時補充說，價格穩(wěn)定的主要原因是對青蒿素的穩(wěn)定需求以及和ACT生產(chǎn)商簽訂的長期購買合同。

當蓋茨基金會在2004年捐出其首筆資金時，其明確目標是使每劑ACT從2.4美元“下降到1美元以下”。而在2012年尚未引進半合成青蒿素時，賽諾菲的ACT價格已經(jīng)做到了每個成年人治療平均花費0.92美元。

De Risi表示，SSA生產(chǎn)將于今年年末重新啟動，如此一來賽諾菲就可以生產(chǎn)其自有的ACT療法。“我認為這對于合成青蒿素來說是有利的。”Yadav說，他指出其他的ACT生產(chǎn)商可能會更愿意從浩威公司購買產(chǎn)品，因為該公司并非ACT直接生產(chǎn)商，因此不是它們的直接競爭者。（紅楓）

《中國科學(xué)報》 (2016-02-29 第3版 國際)
 

更多閱讀
 

《自然》相關(guān)報道（英文）