發(fā)布時(shí)間：2017-09-21 04:26

  本文關(guān)鍵詞：肝硬化門脈高壓癥非選擇性β受體阻斷劑治療及NAT2基因多態(tài)性研究

  更多相關(guān)文章： 肝硬化失代償期 門脈高壓 非選擇性β受體 普萘洛爾 卡維地洛 肝硬化 普萘洛爾 門靜脈血栓 門脈血流速度 門靜脈直徑 NAT2 基因多態(tài)性 肝硬化 門脈高壓

【摘要】：[背景]門靜脈高壓(Portal hypertention)是指由各種原因所致的門靜脈系統(tǒng)血流受阻或(和)血流量增加,導(dǎo)致門靜脈及其屬支血管靜脈壓力升高,從而出現(xiàn)一系列門靜脈壓力增高的癥狀和體征。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是指肝靜脈楔壓與自由壓之差。正常HVPG是3-5mmHg,超過(guò)5mmHg定義為門脈高壓。超過(guò)10mmHg定義為臨床顯著門脈高壓,這個(gè)壓力梯度往往預(yù)示著肝硬化患者發(fā)生了靜脈曲張,臨床進(jìn)入失代償期,包括腹水、消化道出血、肝性腦病等。門脈高壓形成的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：第一,由于纖維化或再生結(jié)節(jié)導(dǎo)致的血流阻力增加；第二,門脈入肝血流阻力增加20%-30%。肝竇狀隙和竇周間隙收縮細(xì)胞(星狀細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞)的收縮,肝內(nèi)血管收縮劑(例如內(nèi)皮素1和血管緊張素)和血管舒張劑(例如一氧化氮和胰高血糖素)的失衡。這種失衡導(dǎo)致肝內(nèi)內(nèi)皮型NOS活性降低。第三,通過(guò)sGC-PKG信號(hào)介導(dǎo)和平滑肌細(xì)胞舒張使內(nèi)臟血管擴(kuò)張,對(duì)應(yīng)于相對(duì)缺血性肝臟或者肝外有過(guò)多的NO,這個(gè)結(jié)果導(dǎo)致門脈血流增多,從而引起門脈高壓,其中第二和第三點(diǎn)適合選擇藥物治療。1981年,Lebrec等完成了第一項(xiàng)納入74名有過(guò)靜脈曲張破裂出血的肝硬化患者的隨機(jī)對(duì)照研究,研究證實(shí),普萘洛爾組比安慰劑組患者再出血明顯減少,并有顯著差異。從那時(shí)起,有關(guān)非選擇性β-受體阻斷劑(Non-selective beta-blockers, NSBB)對(duì)于門脈高壓治療的研究越來(lái)越多。NSBB不僅可以對(duì)肝硬化門脈高壓患者有血流動(dòng)力學(xué)方面的改善,在非血流動(dòng)力學(xué)方面也有改善。HVPG較基線水平下降20%或降至12mmHg以下,我們稱之為血流動(dòng)力學(xué)有應(yīng)答。普萘洛爾對(duì)患者HVPG的作用是不同的,最高可降低31%,然而有三分之一的病人對(duì)普萘洛爾沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。卡維地洛已經(jīng)被推薦為新型的NSBB藥物,它具有適當(dāng)?shù)臄U(kuò)血管及潛在的抗α l腎上腺素能的作用,并且可以提高一氧化氮(NO)的釋放。研究顯示對(duì)于對(duì)普萘洛爾無(wú)應(yīng)答的患者使用卡維地洛后,可有56%的患者有血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答。使用NSBB還可能對(duì)其他方面也有益,例如腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、肝性腦病和總死亡率。代償期肝硬化患者和較大曲張靜脈者使用NSBB,可以降低10%HVPG,從而顯著減少形成腹水和其他并發(fā)癥,例如頑固性腹水和肝腎綜合征。NSBB存在的有益效果與血流動(dòng)力機(jī)制無(wú)關(guān),甚至血流動(dòng)力無(wú)應(yīng)答者,接受NSBB治療后出血風(fēng)險(xiǎn)也可以下降。門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)在肝硬化中的幾個(gè)危險(xiǎn)因素已經(jīng)確定,例如高M(jìn)ELD評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)減少、抗凝血酶和蛋白C和S水平降低,門脈流入速度降低。但最重要的危險(xiǎn)因素是門脈流入速度的降低。研究表明基因多態(tài)性是遺傳易感性發(fā)生的根本原因,而且它也可以呈現(xiàn)疾病表型的差異。有研究表明,遺傳易感性和家族聚集傾向在肝硬化門脈高壓的發(fā)展中起到重要作用。N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT2),作為一個(gè)具有高度多態(tài)性的酶,已經(jīng)被報(bào)道與肝硬化門脈高壓有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究表明,NAT2基因參與了肝硬化門脈高壓癥的形成,但很少有研究報(bào)道NAT2基因多態(tài)性的每個(gè)位點(diǎn)和肝硬化門靜脈高壓的關(guān)系。本研究觀察失代償期肝硬化患者分別應(yīng)用普萘洛爾和卡維地洛治療后,血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)的變化,探索門脈血流速度變化與血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)之間的相關(guān)性,進(jìn)一步探討NSBB對(duì)肝硬化失代償期合并腹水的患者的安全性。探索門脈血流速度變化與門靜脈血栓發(fā)生的相關(guān)性。并通過(guò)我們的研究,探討在中國(guó)人群中NAT2基因多態(tài)性與肝硬化門脈高壓關(guān)系,并進(jìn)一步探討NAT2基因多態(tài)性在門脈高壓發(fā)展中的意義。第一部分非選擇性β受體阻斷劑對(duì)失代償期肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)的影響研究[目的]研究失代償期肝硬化患者分別應(yīng)用普萘洛爾和卡維地洛治療后,血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)的變化,進(jìn)一步探討NSBB對(duì)肝硬化失代償期合并中大量腹水的患者的安全性。[方法]普萘洛爾組(42例)和卡維地洛組(54例)患者入院后行血常規(guī)、肝腎功、凝血系統(tǒng)、彩超、腹部CT及門靜脈成像,兩組患者在第一次HVPG測(cè)量后分別給予普萘洛爾10mg/次口服,3次/天,卡維地洛組給予卡維地洛12.5mg口服,1次/天。所有患者服藥后1個(gè)周、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)分別測(cè)量HVPG,肝腎功、血常規(guī)、凝血系統(tǒng),并行腹部彩色多普勒檢查,并評(píng)估其隨訪期間接受內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎治療(EVL)及硬化治療(EIS)的次數(shù)。[結(jié)果]1.普萘洛爾組患者接受EVL+EIS次數(shù)平均為1.45士0.97,卡維地洛組患者接受EVL+EIS次數(shù)平均為1.48士1.09,兩組患者在隨訪期間行EVL+EIS的次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.892)；兩組患者在隨訪6個(gè)月時(shí)均無(wú)靜脈曲張破裂出血發(fā)生,普萘洛爾組和卡維地洛組分別有31例和35例隨訪時(shí)間24個(gè)月,其中普萘洛爾組有8例發(fā)生曲張靜脈破裂出血,卡維地洛組有4例發(fā)生曲張靜脈破裂出血,兩組在預(yù)防曲張靜脈出血方面無(wú)顯著差異(P=0.233)；2.入組的96例肝硬化失代償期患者分別給予普萘洛爾和卡維地洛治療1周后,普萘洛爾組HVPG為13.64±2.81 mmHg,卡維地洛組HVPG為12.51±2.95mmHg,兩組比較無(wú)顯著差異(P0.05),但用藥1個(gè)月測(cè)定HVPG普萘洛爾組為11.37±2.35mmHg,卡維地洛組為10.03±2.69mmHg,兩組間比較有顯著差異(P=0.012),用藥3個(gè)月后再測(cè)定HVPG,普萘洛爾組為11.27±2.17mmHg,卡維地洛組為9.98±2.61mmHg,兩組間比較有顯著差異(P=0.010)；3.普萘洛爾及卡維地洛治療組的患者用藥1周后較用藥前HVPG均顯著改善(P0.001),兩組治療一個(gè)月后較治療1周HVPG也有顯著改善(P0.001),但繼續(xù)治療,3個(gè)月后測(cè)定HVPG與治療1個(gè)月所測(cè)HVPG目比較,兩組均無(wú)顯著差異(普萘洛爾組P=0.140,卡維地洛組P=0.146)；4.對(duì)兩組患者隨訪3個(gè)月,普萘洛爾組治療無(wú)應(yīng)答者10(23.8%)例,卡維地洛組無(wú)應(yīng)答者3(5.6%)例,兩組患者對(duì)NSBB無(wú)應(yīng)答率存在差異(P=0.022)；5.普萘洛爾組和卡維地洛組分別有31例和35例隨訪時(shí)間24個(gè)月,其中普萘洛爾組有21例患者的腹水由中-大量減輕為少量,有4例少量腹水的患者腹水消失,有2例患者因門脈血栓形成出現(xiàn)中-大量腹水；卡維地洛組有23例患者的腹水由中-大量減輕為少量,有5例少量腹水的患者腹水消失；有1例患者因門脈系統(tǒng)血栓形成出現(xiàn)中量腹水。兩個(gè)治療組在對(duì)患者腹水的影響方面無(wú)顯著差異(P=0.715)。[結(jié)論]1.普萘洛爾和卡維地洛均可有效降低HVPG,普萘洛爾和卡位地洛在服用1個(gè)月時(shí)降低HVPG的作用達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)；2.普萘洛爾和卡維地洛均可有效預(yù)防曲張靜脈出血；3.卡維地洛較普萘洛爾能更有效的降低HVPG;4.普萘洛爾和卡維地洛均可有效的控制肝硬化腹水的發(fā)展,并且對(duì)于肝硬化合并中-大量腹水患者是安全有效的。第二部分普萘洛爾應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者的血流動(dòng)力學(xué)的研究[目的]通過(guò)肝硬化失代償期患者使用普萘洛爾治療,觀察普萘洛爾應(yīng)答和不應(yīng)答者血流速度的改變情況,進(jìn)一步探討普萘洛爾應(yīng)答者和不應(yīng)答者形成門靜脈血栓(PVT)的風(fēng)險(xiǎn)。[方法]普萘洛爾應(yīng)答組(P1組,22例)、普萘洛爾不應(yīng)答組(P2組,6例)門靜脈血栓組(T組,12例)患者入院后行血常規(guī)、肝腎功、凝血系統(tǒng)、腹部彩超檢查,P1和P2組入院后行HVPG測(cè)量后均給予普萘洛爾10mg/次口服,3次/天,1個(gè)月復(fù)HVPG.彩超、血常規(guī)、肝腎功等指標(biāo)。[結(jié)果]1.無(wú)PVT組PT 14.86±1.26s,PVT組PT 15.87±1.27s；無(wú)PVT組Hb 89.64±21.01g/L,PVT組Hb 75.50±13.39g/L；無(wú)PVT組PLT 93.32±15.42 x109/L,PVT組PLT72.33±17.63 x109/L；無(wú)PVT組TBIL 34.89±11.84 mmol/1,PVT組TBIL 48.48±14.32 mmol/1;無(wú)PVT組門靜脈直徑1.51±0.21cm,PVT組門靜脈直徑1.68±0.19cm；無(wú)PVT組門靜脈血流速度11.26±1.89cm/s,PVT組門靜脈血流速度9.34±1.46cm/s；無(wú)PVT組Child-Pugh評(píng)分6.89±1.50,PVT組Child-Pugh評(píng)分8.83±1.53。肝硬化失代償期無(wú)門靜脈血栓組與門靜脈血栓組比較,PT、Hb、PLT、TBIL、門靜脈直徑、門靜脈血流速度、Child-Pugh評(píng)分均有差異(P0.05)。2.普萘洛爾應(yīng)答組(P1組)與普萘洛爾不應(yīng)答組(P2組)在用藥前HVPG分別為17.55±3.56mmHg和16.50±2.88mmHg,兩組間無(wú)顯著差異(P=0.515),治療后兩組HVPG分別為10.50±1.80mmHg和15.01±1.90mmHg,兩組間HVPG有顯著差異(P0.001) 。3.普萘洛爾應(yīng)答組(P1組)治療前后門靜脈直徑顯著下降(P0.001),普萘洛爾無(wú)應(yīng)答組(P2組)治療前后門靜脈直徑雖也有下降,但無(wú)顯著差異(P=0.184)。4.普萘洛爾應(yīng)答組(P1組)治療前后門靜脈血流速度顯著降低(P=0.032),普萘洛爾無(wú)應(yīng)答組(P2組)治療前后門靜脈血流速度也有下降,但無(wú)顯著差異(P=-0.468)。5.入組的所有患者門靜脈直徑與門脈血流速度呈負(fù)相關(guān),r=-0.851,P0.001,Child-Pugh評(píng)分與門靜脈血流速度也成負(fù)相關(guān),r=-0.719,P0.001。[結(jié)論]1.門靜脈血栓形成的患者門靜脈血流速度明顯低于無(wú)門靜脈血栓的肝硬化患者；2.普萘洛爾應(yīng)答者門靜脈血流速度下降明顯,可能容易出現(xiàn)門靜脈血栓；3.門靜脈直徑與Child-Pugh評(píng)分和門靜脈血流速度均成負(fù)相關(guān)。第三部分NAT2基因多態(tài)性與肝硬化門脈高壓的關(guān)系[目的]探討NAT2基因多態(tài)性在中國(guó)人群中與肝硬化門脈高壓之間的相關(guān)性,探索NAT2基因多態(tài)性在肝硬化門脈高壓中的意義。[方法]從2010年6月至2014年2月,共有212名患者(觀察組),通過(guò)肝穿刺活檢,B超或手術(shù)被診斷為乙肝肝硬化。212例患者分為肝硬化門脈高壓組(PHT+組)(130例)和無(wú)門脈高壓的單純肝硬化組(PHT-組)(82例),172例健康獻(xiàn)血者被納入對(duì)照組。采用PCR-RFLP方法檢測(cè)NAT2基因多態(tài)性,并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。[結(jié)果]1.212例患者中,檢測(cè)NAT2基因(WT, M1, M2和M3)突變的4個(gè)等位基因。觀察組患者攜帶NAT2慢乙�；蛐偷念l率高于對(duì)照組,但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(13.21% VS8.80%,P0.05)。2.PHT+組和對(duì)照組之間的NAT2慢乙�；蛐皖l率的有顯著差異(14.62% VS8.80%,P0.05)。3.NAT2慢乙酰化基因型攜帶者中PHT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于NAT2快速乙�；蛐蛿y帶者(OR=2.2,95%CI：0.18～5.34,R=0.16)。[結(jié)論]NAT2基因多態(tài)性與肝硬化門脈高壓癥的形成有關(guān),它可用來(lái)作為中國(guó)人群門脈高壓遺傳易感性的生物學(xué)標(biāo)志物。
【關(guān)鍵詞】：肝硬化失代償期 門脈高壓 非選擇性β受體 普萘洛爾 卡維地洛 肝硬化 普萘洛爾 門靜脈血栓 門脈血流速度 門靜脈直徑 NAT2 基因多態(tài)性 肝硬化 門脈高壓
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575.2
【目錄】：

• 中文摘要6-13
• 英文摘要13-22
• 符號(hào)說(shuō)明22-23
• 前言23-26
• 第一部分 NSBB對(duì)失代償期肝硬化患者血流動(dòng)力學(xué)及非血流動(dòng)力學(xué)的研究26-48
• 對(duì)象和方法26-31
• 結(jié)果31-36
• 討論36-41
• 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-48
• 第二部分 普蔡洛爾應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者的血流動(dòng)力學(xué)的研究48-58
• 對(duì)象和方法48-49
• 結(jié)果49-52
• 討論52-54
• 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-58
• 第三部分 NAT2基因多態(tài)性與肝硬化門脈高壓的關(guān)系58-74
• 對(duì)象和方法59-63
• 結(jié)果63-66
• 討論66-69
• 結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-74
• 致謝74-75
• 攻讀博士期間發(fā)表論文75-76
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況76-77
• 英文論文177-92
• 英文論文292-118

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 Tiago Donizetti da Silva;Aledson Vitor Felipe;Jacqueline Miranda de Lima;Celina Tizuko Fujiyama Oshima;Nora Manoukian Forones;;N-Acetyltransferase 2 genetic polymorphisms and risk of colorectal cancer[J];World Journal of Gastroenterology;2011年06期

2 Andrea Ruzzenente;Alessandro Valdegamberi;Tommaso Campagnaro;Simone Conci;Silvia Pachera;Calogero Iacono;Alfredo Guglielmi;;Hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with portal hypertension:Is liver resection always contraindicated?[J];World Journal of Gastroenterology;2011年46期

3 Fu-Liang He;Lei Wang;Zhen-Dong Yue;Hong-Wei Zhao;Fu-Quan Liu;;Parallel transjugular intrahepatic portosystemic shunt for controlling portal hypertension complications in cirrhotic patients[J];World Journal of Gastroenterology;2014年33期

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本文編號(hào)：892371