本文關(guān)鍵詞：組蛋白去乙�；�4特異性促進(jìn)糖尿病腎病足細(xì)胞損傷

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【摘要】：研究目的與意義：糖尿病腎病是糖尿病微血管病變之一,也是導(dǎo)致終末期腎病最重要的原因。血流動(dòng)力學(xué)改變、異常的糖脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機(jī)制均在糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近年的研究表明蛋白乙�；碛^修飾參與到上述各種發(fā)病機(jī)制并發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,并有可能成為治療腎臟疾病的藥物靶點(diǎn)。組蛋白去乙�；�(HDAC)與組蛋白乙�；�(HAT)在體內(nèi)共同作用,完成對(duì)蛋白組乙�；降恼{(diào)控。目前人體內(nèi)共有18種HDAC亞型,根據(jù)基因的同源性共分為4大類,Ⅰ類HDAC包括HDAC1、2、3、8；Ⅱ類HDAC又分為Ⅱa和Ⅱb兩大類,Ⅱa類包括HDAC4、5、7、9, Ⅱb類HDAC包括HDAC6、10;Ⅲ類HDAC包括SIRT1-7; Ⅳ類HDAC只有HDAC11.其中Ⅰ Ⅱ Ⅳ類HDAC的酶活性是Zn2+依賴型而Ⅲ類HDAC酶活性屬于NAD+依賴型。Ⅰ類HDAC主要分布在細(xì)胞核內(nèi),而Ⅱ類HDAC則在不同機(jī)制的調(diào)控下存在核質(zhì)穿梭過(guò)程。不同亞型HDAC的功能具有很大差異,因此明確各亞型HDAC在腎臟疾病中的作用機(jī)制具有非常重要的意義。作為抗腫瘤藥物成功上市的HDAC印制劑極大的推動(dòng)了乙�；揎椀难芯糠秶�。多項(xiàng)研究表明,HDAC抑制劑可以通過(guò)抗炎和抗纖維化等機(jī)制發(fā)揮對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用,其中涉及到對(duì)EGF-EGFR信號(hào)通路及eNOS信號(hào)通路的調(diào)控。目前的研究均使用HDAC非特異性抑制劑,HDAC各亞型在腎臟疾病的發(fā)病過(guò)程發(fā)揮的功能尚不清楚,雖有研究發(fā)現(xiàn)HDAC2在STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠及db/db小鼠中活性增強(qiáng),并且HDAC2在TGF-β1刺激下活性增高,促進(jìn)了腎小管EMT過(guò)程的發(fā)生,但是目前各亞型HDAC在腎小球細(xì)胞中的表達(dá)以及功能仍未見(jiàn)報(bào)道,因此HDAC在腎小球細(xì)胞中的作用機(jī)制是研究重點(diǎn)。小分子HDAC抑制劑主要作用于Zn2+依賴型HDAC,因此闡明Zn2+依賴型HDAC在糖尿病腎病中的作用機(jī)制對(duì)HDAC抑制劑應(yīng)用于腎臟疾病治療有著重大意義。足細(xì)胞損傷發(fā)生在糖尿病腎病的起始階段,足細(xì)胞從基底膜脫落導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量的減少,進(jìn)而引起蛋白尿的產(chǎn)生。多種信號(hào)通路參與糖尿病引起的足細(xì)胞損傷過(guò)程,目前越來(lái)越多的研究表明自噬活性的改變是導(dǎo)致腎臟疾病以及足細(xì)胞損傷的重要原因之一,但糖尿病腎病條件下自噬的調(diào)控機(jī)制尚未明確。最近的一項(xiàng)研究顯示,STAT1在糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著自噬抑制作用。STAT1具有乙�；揎椢稽c(diǎn),但在糖尿病腎病條件下HDAC是否對(duì)STAT1進(jìn)行乙�；叫揎椷M(jìn)而影響STAT1的功能迄今未見(jiàn)報(bào)道,因此研究STAT1乙酰化水平的修飾對(duì)于闡明糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中自噬水平的調(diào)控具有重要意義。研究方法：1.動(dòng)物學(xué)研究：1.1 STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中HDAC各亞型的表達(dá)檢測(cè)：選取30SD大鼠,雄性,體重200-250g,隨機(jī)分成兩組,即正常對(duì)照組和STZ誘導(dǎo)糖尿病腎病組。通過(guò)測(cè)定大鼠空腹血糖及24h尿量、尿蛋白水平確定糖尿病腎病模型構(gòu)建成功。分別采用Real-time RT-PCR、蛋白免疫印跡法(Western Blot, WB)和免疫組織化學(xué)法(Immunohistochemistry, IHC),檢測(cè)HDAC各個(gè)亞型在糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中表達(dá)的變化。1.2 Ⅱ型糖尿病腎病db/db小鼠腎皮質(zhì)組織中HDAC2. HDAC4及HDAC5表達(dá)檢測(cè)：WB方法檢測(cè)db/+組小鼠與db/db組小鼠腎皮質(zhì)組織中HDAC2.HDAC4及HDAC5表達(dá)的變化。2.糖尿病腎病腎活檢樣本研究：從山東大學(xué)病理學(xué)教研室獲得正常人、糖尿病腎病病人、糖尿病非腎病病人、局灶性節(jié)段性腎小球硬化病人活檢樣本。IHC檢測(cè)糖尿病腎病病人腎活檢樣本中HDAC2、HDAC4及HDAC5蛋白水平；Real-time RT-PCR檢測(cè)腎活檢標(biāo)本中HDAC2.HDAC4及HDAC5 mRNA水平,統(tǒng)計(jì)HDAC2、HDAC4及HDAC5 mRNA水平與估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的相關(guān)性；檢測(cè)HDAC4 mRNA水平在FSGS標(biāo)本中的表達(dá)；檢測(cè)自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin、 ATG5、ATG7 mRNA水平。3.體外實(shí)驗(yàn)研究：3.1 HDAC2、HDAC4及HDAC5在腎臟固有細(xì)胞中的表達(dá)：體外培養(yǎng)腎臟固有細(xì)胞,包括系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞；體外模擬糖尿病腎病病理狀態(tài),WB檢測(cè)腎臟固有細(xì)胞中HDAC2、HDAC4及HDAC5在高糖(HG)、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)刺激下的表達(dá)。3.2 HDAC4表達(dá)的干預(yù)以及對(duì)足細(xì)胞功能的影響：轉(zhuǎn)染shRNA-HDAC4質(zhì)�；虺聊慵�(xì)胞中的HDAC4并轉(zhuǎn)染足細(xì)胞pCMV6-HDAC4質(zhì)粒過(guò)表達(dá)HDAC4蛋白；ELISA檢測(cè)HG刺激以及HDAC4基因沉默對(duì)足細(xì)胞致炎因子和生長(zhǎng)因子水平的影響；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)HG以及HDAC4基因沉默對(duì)足細(xì)胞凋亡的影響。3.3 HDAC4對(duì)足細(xì)胞自噬水平的調(diào)控：WB檢測(cè)HG,HDAC基因沉默及HDAC4基因過(guò)表達(dá)對(duì)足細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的影響；使用電鏡觀察HDAC4基因沉默對(duì)足細(xì)胞自噬的影響；使用腺病毒為載體的GFP-RFP-LC3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染足細(xì)胞,檢測(cè)HDAC4基因沉默對(duì)足細(xì)胞自噬流的影響。3.4 HDAC4基因沉默介導(dǎo)的自噬激活對(duì)足細(xì)胞功能的影響：WB檢測(cè)HDAC4基因沉默以及Rapamycin干預(yù)對(duì)足細(xì)胞nephrin、 podocin表達(dá)的影響；流式細(xì)胞儀檢測(cè)HDAC4基因沉默以及Rapamycin干預(yù)對(duì)足細(xì)胞凋亡的影響；通過(guò)免疫熒光對(duì)足細(xì)胞微絲蛋白F-actin染色并應(yīng)用激光共聚焦觀察,檢測(cè)HDAC4基因沉默以及Rapamycin干預(yù)對(duì)足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的影響。3.5 HDAC4對(duì)STAT1去乙�；饔玫臋z測(cè)：Co-IP檢測(cè)HDAC4與STAT1的相互作用；Co-IP檢測(cè)HDAC4基因沉默與過(guò)表達(dá)對(duì)STAT1乙酰化水平的影響；應(yīng)用免疫熒光以及激光共聚焦觀察HDAC4對(duì)STAT1定位的調(diào)控。4.慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默對(duì)腎臟功能的影響：構(gòu)建慢病毒載體的shRNA-HDAC4質(zhì)粒,采用腎臟實(shí)質(zhì)注射法轉(zhuǎn)染腎臟組織,每個(gè)腎臟有效注射量約為100μl,107TU,一周后糖尿病腎病大鼠尾靜脈注射STZ (50mg/kg,溶于pH4.45檸檬酸緩沖液),正常對(duì)照組同時(shí)給予相應(yīng)體積檸檬酸緩沖液。熒光顯微鏡觀察腎臟冰凍切片中GFP熒光強(qiáng)度,檢測(cè)慢病毒載體shRNA轉(zhuǎn)染效率；WB以及Real-time RT-PCR檢測(cè)HDAC4蛋白與mRNA的沉默效率；形態(tài)學(xué)方法檢測(cè)HDAC4基因沉默對(duì)糖尿病腎病損傷的影響；ELISA檢測(cè)HDAC4基因沉默對(duì)足細(xì)胞致炎因子和生長(zhǎng)因子水平的影響；WB檢測(cè)HDAC4基因沉默對(duì)腎臟自噬相關(guān)蛋白以及nephrin表達(dá)的影響。結(jié)果1動(dòng)物模型中Zn2+依賴型HDAC各亞型的表達(dá)：1.1 STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟組織中HDAC表達(dá)的變化Real-time RT-PCR及WB檢測(cè)Zn2+依賴型HDAC各亞型的表達(dá),結(jié)果顯示,糖尿病腎病模型組HDAC2、HDAC4及HDAC5的mRNA與蛋白水平顯著上調(diào),而HDAC1、3、 6、7、 8、9、10及11的mRNA與蛋白表達(dá)水平并沒(méi)有顯著性差別,相一致,模型組腎臟組織石蠟切片中HDAC2、HDAC4及HDAC5的表達(dá)顯著性上調(diào)。1.2 Ⅱ型糖尿病腎病db/db小鼠腎皮質(zhì)組織中HDAC2、HDAC4及HDAC5表達(dá)的變化WB檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與db/+組小鼠相比,db/db組小鼠中腎皮質(zhì)組織中HDAC2、 HDAC4及HDAC5的蛋白水平顯著上調(diào)。2.糖尿病腎病及FSGS患者腎活檢標(biāo)本中HDAC2、HDAC4及HDAC5表達(dá)的變化IHC結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者腎活檢標(biāo)本中HDAC2、HDAC4及HDAC5的蛋白表達(dá)顯著升高；糖尿病腎病腎活檢標(biāo)本中HDAC4和HDAC5的mRNA水平顯著升高,HDAC2的mRNA水平有升高趨勢(shì)但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),HDAC2、HDAC4及HDAC5的mRNA水平與eGFR值成負(fù)相關(guān)；FSGS'腎活檢標(biāo)本中HDAC4 mRNA水平顯著升高。3.體外研究HDAC4在糖尿病腎病足細(xì)胞損傷過(guò)程中的功能及作用機(jī)制：3.1損傷因子誘導(dǎo)足細(xì)胞中HDAC4表達(dá)的變化足細(xì)胞中HDAC4在HG.AGE和TGF-β1的刺激下表達(dá)顯著上調(diào)并呈濃度依賴性。應(yīng)用synpatopodin抗體標(biāo)記足細(xì)胞,檢測(cè)糖尿病腎病模型組足細(xì)胞中HDAC4的表達(dá),與體外的結(jié)果一致,HDAC4在模型組足細(xì)胞中表達(dá)特異性上調(diào)。WB檢測(cè)發(fā)現(xiàn),在高糖和AGE的刺激下系膜細(xì)胞中HDAC5表達(dá)顯著升高。在TGF-β1的刺激下,腎小球內(nèi)皮中HDAC5的表達(dá)有下調(diào)趨勢(shì)。在HG培養(yǎng)條件下,腎小管內(nèi)皮細(xì)胞中HDAC2在HG的刺激下表達(dá)顯著升高。3.2 HDAC4基因沉默能夠減少高糖引起的足細(xì)胞炎癥反應(yīng)及足細(xì)胞的凋亡Real-time RT-PCR檢測(cè)致炎因子和生長(zhǎng)因子的水平,結(jié)果顯示,基因沉默HDAC4可以緩解高糖引起的炎癥反應(yīng)。流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HDAC4的基因沉默可以減少高糖引起的足細(xì)胞凋亡,同時(shí)過(guò)表達(dá)HDAC4的質(zhì)粒能夠促進(jìn)足細(xì)胞的凋亡。3.3 HDAC4促進(jìn)HG引起的足細(xì)胞自噬功能障礙WB檢測(cè)LC3B及Beclinl的表達(dá),結(jié)果顯示,HG能夠降低LC3BII/LC3BI值及LC3B和Beclinl的表達(dá),HDAC4基因沉默能夠顯著增強(qiáng)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),HDAC4過(guò)表達(dá)能夠進(jìn)一步降低自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)；電鏡觀察顯示HDAC4基因沉默能夠增加足細(xì)胞中自噬小體的個(gè)數(shù)；轉(zhuǎn)染足細(xì)胞腺病毒載體GFP-RFP-LC3質(zhì)粒,標(biāo)記足細(xì)胞內(nèi)自噬小體以及自噬流的變化,通過(guò)激光共聚焦觀察顯示HDAC4基因沉默不僅能夠增加自噬小體的數(shù)量,還能夠增加自噬溶酶體的形成。3.4抑制足細(xì)胞自噬會(huì)破壞足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的完整性HG培養(yǎng)導(dǎo)致足細(xì)胞裂孔膜蛋白nephrin和podocin表達(dá)降低,HDAC基因沉默及Rapamycin干預(yù)都能夠增加nephrin、podocin的表達(dá)。進(jìn)一步對(duì)足細(xì)胞微絲蛋白F-actin染色并應(yīng)用激光共聚焦觀察,結(jié)果顯示,HG導(dǎo)致足細(xì)胞F-actin微絲斷裂且排列不規(guī)則,在細(xì)胞內(nèi)成聚集狀態(tài),HDAC4基因沉默以及Rapamycin干預(yù)能夠緩解HG培養(yǎng)對(duì)F-actin微絲結(jié)構(gòu)的破壞。3.5 HDAC4介導(dǎo)的STAT1的去乙�；饔么龠M(jìn)了STAT1的質(zhì)核轉(zhuǎn)移及活化Co-IP檢測(cè)HDAC4與STAT1的相互作用,結(jié)果顯示,HG雖不能增加STAT1的表達(dá),但增加了HDAC4與STAT1的結(jié)合量；Co-IP檢測(cè)HDAC4對(duì)STAT1的乙�；降挠绊�,結(jié)果顯示,HG能夠降低STAT1的乙�；�,而HDAC4基因沉默能夠增加STAT1的乙�；�,HDAC4過(guò)表達(dá)則導(dǎo)致STAT1乙�；竭M(jìn)一步降低；通過(guò)免疫熒光染色和激光共聚焦顯微鏡觀察顯示HG能夠促進(jìn)STAT1質(zhì)核轉(zhuǎn)移,而HDAC4基因沉默能夠阻斷這一過(guò)程。4. HDAC4基因沉默能夠改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎損傷4.1慢病毒轉(zhuǎn)染腎臟效率應(yīng)用熒光顯微鏡觀察病毒轉(zhuǎn)染后腎臟冰凍切片,可以觀察到腎臟組織中具有顯著的熒光轉(zhuǎn)染效率。慢病毒載體shRNA-HDAC4質(zhì)粒轉(zhuǎn)染一周內(nèi)能夠顯著降低HDAC4的mRNA水平,并且轉(zhuǎn)染12周后HDAC4 mRNA水平仍顯著低于正常值。GFP與synaptopodin的共定位實(shí)驗(yàn)顯示GFP能夠在足細(xì)胞中表達(dá)。4.2慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默對(duì)于STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎病損傷以及足細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用PAS染色以及電鏡觀察,結(jié)果顯示,慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默明顯緩解糖尿病腎病以及足細(xì)胞的損傷,并能顯著降低腎臟炎性因子水平。4.3慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默增加自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)WB結(jié)果表明示糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中LC3BⅡ/LC3BⅠ的值以及LC3BⅡ Beclin1的表達(dá)顯著降低,而慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默能夠明顯增加糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中LC3BⅡ/LC3BⅠ的值以及LC3BⅡ, Beclin1的表達(dá)。4.4慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默顯著增加裂孔膜蛋白nephrin的表達(dá)WB結(jié)果顯示,糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中nephrin的表達(dá)顯著降低,而慢病毒轉(zhuǎn)染介導(dǎo)的HDAC4基因沉默能夠增加糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)組織中nephrin的表達(dá)。結(jié)論與創(chuàng)新性：1.首次明確了參與糖尿病腎病病理生理過(guò)程的Zn2+依賴型HDAC的亞型,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HDAC4在促進(jìn)足細(xì)胞炎性反應(yīng)與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用,為深入研究乙�；揎椩谔悄虿∧I病中的作用機(jī)制,篩選特定HDAC作為糖尿病腎病早期診斷的標(biāo)志物,尋找新的治療靶標(biāo),指導(dǎo)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)針對(duì)HDAC亞型的抑制劑并更好地應(yīng)用于糖尿病腎病的防治提供重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。2. HDAC4通過(guò)降低與機(jī)體的炎癥過(guò)程及自噬調(diào)控密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT1)的乙�；�,引起STAT1的磷酸化并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)而活化,從而激活相應(yīng)炎性基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),促進(jìn)足細(xì)胞的炎性反應(yīng),導(dǎo)致足細(xì)胞自噬功能的障礙。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病腎病 蛋白去乙�；� 自噬 足細(xì)胞 STAT1
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R587.2
【目錄】：

• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-19
• 符號(hào)縮略19-22
• 前言22-25
• 實(shí)驗(yàn)材料25-33
• 第一部分33-57
• 方法33-45
• 結(jié)果45-52
• 討論52-54
• 結(jié)論54-55
• 附錄55-57
• 第二部分57-72
• 方法57-62
• 結(jié)果62-67
• 討論67-71
• 結(jié)論71-72
• 第三部分72-86
• 方法72-76
• 結(jié)果76-82
• 討論82-84
• 結(jié)論84-85
• 附錄85-86
• 全文總結(jié)86-88
• 參考文獻(xiàn)88-92
• 致謝92-93
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表論文93-94
• 外文論文集94-178
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表178

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3 馬明愈;現(xiàn)代生活方式導(dǎo)致 糖尿病發(fā)病率迅速上升[N];中國(guó)婦女報(bào);2005年

4 省立醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師 侯建明;糖尿病腎病的防治[N];福建科技報(bào);2004年

5 王文絹 范軍星;世界糖尿病日關(guān)注焦點(diǎn):糖尿病并發(fā)癥[N];健康報(bào);2003年

6 主持人 向紅丁博士;糖尿病腎病須早防早治[N];人民政協(xié)報(bào);2002年

7 華悅;預(yù)防糖尿病，從減肥開(kāi)始[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2004年

8 劉冬梅;肥胖糖尿病第一誘因[N];天津日?qǐng)?bào);2004年

9 劉燕玲;首部中醫(yī)專病指南定下糖尿病治則[N];健康報(bào);2007年

10 崔昕;中藥防治糖尿病腎病有進(jìn)展[N];健康時(shí)報(bào);2006年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王曉杰;組蛋白去乙�；�4特異性促進(jìn)糖尿病腎病足細(xì)胞損傷[D];山東大學(xué);2015年

2 徐旭英;糖尿病足與下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥相關(guān)性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2010年

3 王晉豫;廣州醫(yī)保2型糖尿病經(jīng)濟(jì)現(xiàn)狀分析及加強(qiáng)醫(yī)保對(duì)糖尿病管理的構(gòu)想[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2007年

4 李家偉;2型糖尿病患者心理、行為及社會(huì)特征的中醫(yī)健康心理學(xué)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2011年

5 楊葉虹;2型糖尿病腎病差異表達(dá)蛋白質(zhì)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2006年

6 張震巍;我國(guó)糖尿病疾病負(fù)擔(dān)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

7 陳海冰;糖尿病腎病血清標(biāo)記物的篩選及發(fā)病機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2007年

8 羅俊;武漢市糖尿病流行趨勢(shì)及其預(yù)測(cè)的研究[D];華中科技大學(xué);2010年

9 張氏玉蘭;糖尿病足臨床研究和防治對(duì)策[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

10 鄭亞明;基于多數(shù)據(jù)來(lái)源的糖尿病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方法學(xué)及實(shí)證研究[D];天津大學(xué);2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 肖軼煒;2型糖尿病合并糖尿病腎病的發(fā)病率和危險(xiǎn)因素研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張曉利;黃葵膠囊在糖尿病腎病中的作用及其機(jī)制[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2014年

3 柯輝;糖尿病合并高血壓患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 吳曉鴻;臨床蛋白質(zhì)組學(xué)在糖尿病腎病研究中的應(yīng)用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 莊勇;甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2與糖尿病腎病[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

6 胡楊;超重及肥胖的糖尿病患者鐵蛋白水平變化及相關(guān)因素分析[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

7 張寶玉;2型糖尿病腎患者血清iFGF-23、α-Klotho蛋白、NLR、PLR水平的變化研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 曹耀辰;肝酶與糖尿病腎病的關(guān)系[D];延邊大學(xué);2015年

9 李秀蘭;多塞平對(duì)2型糖尿病合并抑郁癥作用的臨床觀察[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

10 權(quán)香;PPAR-γ2基因C161T和Prol2Ala多態(tài)性與2型糖尿病及糖尿病腎病的相關(guān)性研究[D];延邊大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：810404