本文關(guān)鍵詞：SEMA3F通過(guò)下調(diào)ASCL2-CXCR4軸而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

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【摘要】：結(jié)直腸癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其致死的主要原因是轉(zhuǎn)移。在沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中,5年生存率為80-90%;而發(fā)生了轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的5年生存率只有10-20%。因此,尋找結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)記和治療靶點(diǎn)具有重要的科學(xué)意義和使用價(jià)值。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中,神經(jīng)元軸突需要遷移到全身各個(gè)組織和器官,這個(gè)過(guò)程受到精密的調(diào)控。3型神經(jīng)軸突導(dǎo)向分子家族由分泌型軸突導(dǎo)向分子組成,這些分子能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突的遷移方向。除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),越來(lái)越多的研究表明,包括SEMA3F在內(nèi)的3型神經(jīng)軸突導(dǎo)向分子在其它系統(tǒng)也有表達(dá)。這些分子在腫瘤血管新生、腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移中都有重要作用。鑒于腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程與神經(jīng)元軸突遷移的過(guò)程具有一定的相似性,課題組前期研究了SEMA3F在結(jié)直腸癌中的作用,發(fā)現(xiàn)SEMA3F在結(jié)直腸癌中低表達(dá),且SEMA3F能夠抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是SEMA3F的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系,以及SEMA3F抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清。趨化因子受體CXCR4是第一個(gè)被證明在腫瘤轉(zhuǎn)移中有關(guān)鍵作用的趨化因子受體。CXCR4促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞向肺和骨髓轉(zhuǎn)移,因?yàn)镃XCR4的配體CXCL12在肺和骨髓中高表達(dá)。在被CXCL12激活后,CXCR4能夠通過(guò)多條信號(hào)通路傳導(dǎo)趨化、侵襲遷移,增殖和干性信號(hào)。阻斷CXCR4的功能能夠減少結(jié)腸癌細(xì)胞向肝臟和肺轉(zhuǎn)移。臨床研究表明,高表達(dá)CXCR4與結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移正相關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),肝臟星形細(xì)胞分泌的CXCL12能夠促進(jìn)表達(dá)CXCR4的結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,而CXCR4的抑制劑AMD3100能夠顯著減少肝轉(zhuǎn)移。ASCL2(Achaete scute-like 2)是一個(gè)螺旋-環(huán)-螺旋(b HLH)家族轉(zhuǎn)錄因子,在通過(guò)HLH結(jié)構(gòu)域形成二聚體后,它能夠通過(guò)自身的堿性結(jié)構(gòu)域與E-box(CANNTG)結(jié)合,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。ASCL2基因位于11號(hào)染色體斷臂1區(qū)5帶5亞帶,結(jié)直腸癌中這個(gè)區(qū)域常常發(fā)生印跡缺失。以往在消化道腫瘤中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),ASCL2在消化道腫瘤中高表達(dá),并受到WNT信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步的研究表明,ASCL2調(diào)節(jié)消化道干細(xì)胞標(biāo)志物lgr5的表達(dá),并影響消化道干細(xì)胞的干性。敲低ascl2能夠抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、克隆形成和侵襲。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中sema3f的表達(dá)比正常腸上皮細(xì)胞低,同時(shí)sema3f也抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是sema3f在結(jié)直腸癌中的臨床預(yù)后價(jià)值,以及它抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍不清楚。我們利用免疫組織化學(xué)在303例結(jié)直腸癌病人標(biāo)本中檢測(cè)了sema3f的表達(dá),并用kaplan-meier分析了sema3f的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系。通過(guò)rt-pcr,westernblot,免疫熒光、流式細(xì)胞檢測(cè)等方法檢測(cè)了sema3f對(duì)cxcr4表達(dá)的影響,并研究了相關(guān)分子機(jī)制。主要結(jié)果和結(jié)論:1.低表達(dá)sema3f的結(jié)直腸癌患者中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高,預(yù)后更差51.2%(155/303)的結(jié)直腸癌標(biāo)本中sema3f呈低表達(dá)。低表達(dá)sema3f與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、tnm分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),但與性別、發(fā)生部位、腫瘤大小、分化程度和t分期無(wú)顯著相關(guān)。sema3f在正常腸上皮中高表達(dá),在結(jié)直腸癌中表達(dá)降低,在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)更低。kaplan-meier生存分析表明sema3f低表達(dá)的患者總體生存時(shí)間更短。2.sema3f通過(guò)下調(diào)cxcr4抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲遷移敲低sema3f后cxcr4的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)都顯著增加,而過(guò)表達(dá)sema3f后cxcr4的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)都顯著減少。同時(shí),不管是敲低或過(guò)表達(dá)cxcr4,還是cxcr4抑制劑amd3100處理,對(duì)sema3f的表達(dá)都沒(méi)有影響。敲低和過(guò)表達(dá)sema3f分別增加和降低細(xì)胞侵襲和遷移能力。cxcr4的配體cxcl12增加敲低sema3f的細(xì)胞的侵襲和遷移能力,且呈劑量依賴(lài)關(guān)系。但是cxcl12不能增加過(guò)表達(dá)sema3f細(xì)胞的侵襲和遷移能力。敲低sema3f的細(xì)胞中再敲低cxcr4后,細(xì)胞侵襲遷移能力顯著減少;過(guò)表達(dá)sema3f的細(xì)胞再過(guò)表達(dá)cxcr4后,細(xì)胞侵襲遷移能力顯著增加。3.sema3f通過(guò)pi3k-akt信號(hào)通路下調(diào)ascl2-cxcr4軸敲低sema3f后結(jié)直腸癌細(xì)胞中ascl2的表達(dá)上調(diào),而過(guò)表達(dá)sema3f則下調(diào)ascl2的表達(dá)。敲低ascl2后,結(jié)直腸癌細(xì)胞的cxcr4下調(diào),而過(guò)表達(dá)ascl2則上調(diào)cxcr4。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明,ascl2促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中cxcr4的轉(zhuǎn)錄。染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí),ascl2能夠與cxcr4的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合。敲低sema3f后akt磷酸化增加,但erk1/2和jnk的磷酸化無(wú)明顯變化。同樣,過(guò)表達(dá)sema3f減少akt磷酸化,但不影響erk1/2和jnk的磷酸化。pi3k抑制劑LY294002能夠顯著降低ASCL2和CXCR4的表達(dá),但對(duì)SEMA3F的表達(dá)沒(méi)有作用。4.高表達(dá)ASCL2的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更差,且ASCL2促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移119例結(jié)直腸癌患者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn),47.1%(56/119)的標(biāo)本中ASCL2高表達(dá)。ASCL2高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、腫瘤大小和腫瘤部位顯著相關(guān)。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn),高表達(dá)ASCL2的患者的總體生存時(shí)間比低表達(dá)的患者更短。敲低ASCL2不僅顯著降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲,同時(shí)也降低了CXCL12對(duì)腫瘤細(xì)胞的趨化作用。相反,過(guò)表達(dá)ASCL2則顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,并增加CXCL12對(duì)細(xì)胞的趨化作用。裸鼠肝轉(zhuǎn)移模型中,敲低ASCL2顯著減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,而過(guò)表達(dá)ASCL2則顯著增加肝轉(zhuǎn)移。5.抑制CXCR4能夠抑制敲低SEMA3F對(duì)細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用。雖然CXCR4抑制劑AD3100能同時(shí)降低對(duì)照組細(xì)胞和SEMA3F敲低細(xì)胞的侵襲能力,但是高濃度AMD3100(5或10μM)處理下,對(duì)照組細(xì)胞和SEMA3F敲低細(xì)胞的侵襲能力相近。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,SEMA3F敲低細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高(100%vs77.8%),肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)更多(5.0 vs 1.33)。雖然AMD3100顯著抑制對(duì)照組細(xì)胞(1.33到0.33)和SEMA3F敲低細(xì)胞(5.0到1.0)肝轉(zhuǎn)移,但是SEMA3F敲低組降幅更大。6.結(jié)直腸癌中SEMA3F和CXCR4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中229例結(jié)直腸癌基因表達(dá)分析結(jié)果表明,SEMA3F和CXCR4基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。85例人結(jié)直腸癌標(biāo)本的免疫組織化學(xué)檢測(cè)驗(yàn)證了SEMA3F和CXCR4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。SEMA3F陰性/CXCR4陽(yáng)性的患者生存時(shí)間最短,該組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率都顯著高于其它三組。綜上所述,結(jié)直腸癌中低表達(dá)SEMA3F預(yù)示更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率以及更短的生存時(shí)間。SEMA3F通過(guò)PI3K-AKT通路下調(diào)ASCL2-CXCR4軸,從而抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。ASCL2能夠與CXCR4的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合,并促進(jìn)CXCR4的轉(zhuǎn)錄。另外,高表達(dá)ASCL2的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更差,且ASCL2促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。
【關(guān)鍵詞】：結(jié)直腸癌 轉(zhuǎn)移 SEMA3F CXCR4 ASCL2 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.34
【目錄】：

• 英文縮寫(xiě)一覽表4-7
• 英文摘要7-12
• 中文摘要12-15
• 前言15-17
• 第一章 結(jié)直腸癌中SEMA3F的表達(dá)及其臨床病理學(xué)意義17-30
• 1.1 材料與方法18-22
• 1.2 結(jié)果22-26
• 1.3 討論26-29
• 1.4 小結(jié)29-30
• 第二章 SEMA3F抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究30-92
• 2.1 SEMA3F對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞CXCR4表達(dá)的影響31-59
• 2.2 SEMA3F下調(diào)CXCR4的分子機(jī)制59-74
• 2.3 轉(zhuǎn)錄因子ASCL2在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制研究74-92
• 2.3.1 材料與方法74-82
• 2.3.2 結(jié)果82-89
• 2.3.3 討論89-91
• 2.3.4 小結(jié)91-92
• 全文總結(jié)92-93
• 參考文獻(xiàn)93-113
• 文獻(xiàn)綜述一 軸突導(dǎo)向分子Semaphorin家族在腫瘤血管生成中的作用及其機(jī)制113-121
• 參考文獻(xiàn)118-121
• 文獻(xiàn)綜述二 AKT家族分子在腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制121-137
• 參考文獻(xiàn)128-137
• 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文137-138
• 致謝138

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9 崔慧鵬;精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）高表達(dá)與結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

10 崔娟娟;p53和nm23在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：784597