本文關(guān)鍵詞：右美托咪定致自主神經(jīng)功能失衡時對心內(nèi)傳導系統(tǒng)的影響

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【摘要】：全麻藥(吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥)對心肌細胞有變時、變力作用,如心臟節(jié)律的改變及心肌抑制。靜脈麻醉藥造成心率的變化多數(shù)是由于靜脈麻醉藥干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡所致,心臟的電穩(wěn)定依賴于迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)和體液調(diào)節(jié)之間的平衡。自主神經(jīng)的作用是通過化學遞質(zhì)來完成的,交感神經(jīng)通過釋放去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE)和腎上腺素(絕大部分是前者)作用于受體,激動時活化腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate, cAMP)變化,繼而引起K+、Ca+、Na+等離子活動改變。迷走神經(jīng)末梢通過釋放乙酰膽堿(acetycholine, Ach),作用于心臟M受體(主要是M2受體亞型),抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,減少cAMP生成,調(diào)節(jié)細胞膜離子通道電流,進而影響心臟的電活動。迷走神經(jīng)分布最多的部位為竇房結(jié),其次為房室結(jié),心室的迷走神經(jīng)分布最少；而交感神經(jīng)無此種上下分布差異,交感神經(jīng)的節(jié)后纖維則分布于整個心臟。自主神經(jīng)通過壓力感受器、心肺感受器和化學感受器等組成的心血管反射實施對心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)。如果交感和迷走神經(jīng)之間相互制約機制不能達到平衡,即可使心內(nèi)傳導系統(tǒng)的功能發(fā)生改變。在圍手術(shù)期常常使用多種麻醉藥以達到一定的麻醉深度,大多數(shù)麻醉藥對心臟具有負性變時變力作用,導致麻醉期間心血管系統(tǒng)的顯著變化。近二十年來麻醉藥物引起室性心律失常、竇性心動過緩、房室傳導阻滯等的報道和研究逐漸增多,自主神經(jīng)張力及均衡性改變在藥物致心律失常中具有重要的作用。心臟交感神經(jīng)張力增高可導致心動過速,室速室顫；迷走神經(jīng)張力增高可導致竇房結(jié)、房室結(jié)功能異常,引起緩慢性心律失常及傳導阻滯。麻醉藥物所致的心律失常將給患者帶來風險,因此充分了解麻醉藥物致負性變時變力作用機制具有重要的臨床意義。右美托咪定(Dexmedetomidine, Dex)是一種新型高效、高選擇性的a2腎上腺素受體(α2-AR)激動劑,1999年美國國家食品藥品監(jiān)督局批準將其用于重癥監(jiān)護病房的鎮(zhèn)靜,在我國已進行輔助全身麻醉有效性和安全性的臨床試驗,Dex在圍手術(shù)期麻醉和癥監(jiān)護病房中的使用已顯示出優(yōu)越性和應(yīng)用價值�，F(xiàn)已明確,Dex通過作用于大腦的藍斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng),主要通過作用于脊髓后角發(fā)揮抗傷害性感受效應(yīng),通過作用于外周及中樞共同發(fā)揮抗交感活性效應(yīng)。Dex鎮(zhèn)靜作用具有獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”的特點,在接受長期機械通氣的重癥監(jiān)護室患者,右美托咪定是不遜色于咪達唑侖和異丙酚維持輕到中度的鎮(zhèn)靜作用。近五來國內(nèi)右美托咪定的研究呈大幅度上升趨勢,從萬方數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示2010年的每百萬期刊論文中命中4.78篇到2014年命中225.78篇,其中約百分之九十以上都是與Dex穩(wěn)定血流動力學、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑及阿片類藥物的用量、輔助鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的優(yōu)點有關(guān),動物實驗中Dex與器官保護作用的研究較多。臨床醫(yī)師除了關(guān)注Dex的療效,亦應(yīng)更加關(guān)注其安全性,促進其合理應(yīng)用。國外文獻報道低血壓和心動過緩是Dex最常見的不良反應(yīng)。兩項Dex對兒童心內(nèi)傳導系統(tǒng)的研究中臨床推薦劑量的Dex可能顯著抑制竇房結(jié)和房室結(jié)功能,近年來也有使用推薦劑量的Dex后發(fā)生心臟停搏的病例報道,在患者身上發(fā)生與用藥相關(guān)的心動過緩和房室傳導阻滯等副反應(yīng)尚未引起足夠重視。Dex通過抑制交感神經(jīng)活性使迷走神經(jīng)占優(yōu)勢下引起心內(nèi)傳導系統(tǒng)功能的改變目前已基本明確,然而直接增加心臟迷走神經(jīng)活性的機制尚無確切結(jié)論。第一章臨床試驗通過靜息12導聯(lián)心電圖、經(jīng)食道心房起搏技術(shù)獲得心臟竇房結(jié)及房室結(jié)功能的電生理指標,觀察產(chǎn)生中度鎮(zhèn)靜劑量的Dex對健康自愿者的心率、房室傳導時間、室內(nèi)傳導時間、QT間期、校正QT間期、竇房結(jié)及房室結(jié)功能的影響,第二章臨床試驗觀察Dex給藥過程中青年人的心率變異性(heart ratevariability, HRV)變化,分析藥物所引起的自主神經(jīng)功能的變化規(guī)律。通過以上試驗研究獲得藥物對心內(nèi)傳導系統(tǒng)影響的臨床研究數(shù)據(jù),為更好的預測藥物使用過程中的不良反應(yīng)提供客觀的依據(jù)�？p隙連接(gap junction, GJ)介導心肌細胞間電偶聯(lián),為電興奮的順序傳播構(gòu)成細胞間的通路進而調(diào)控心肌同步收縮,縫隙連接通道的再分布和數(shù)量的改變可導致相應(yīng)部位心肌組織的傳導速度及方向發(fā)生改變。第三章觀察Dex對家兔離體及在體心臟模型心率影響,觀察Dex對心臟的直接影響,分析Dex對在體心臟心率影響的量效關(guān)系,確定制備家兔竇性心動過緩動物模型的藥物劑量。第四部分通過Dex建立家兔竇性心動過緩動物模型觀察竇房結(jié)縫隙連接蛋白Cx45、Cx31.9、Cx40表達的變化,初步探討Dex致心臟負性頻率和負性傳導的作用是否與竇房結(jié)縫隙連接蛋白的表達量改變有關(guān)。第一章右美托咪定對健康自愿者心內(nèi)傳導系統(tǒng)的影響目的通過觀察臨床推薦劑量的右美托咪定對健康自愿者心率、房室傳導時間、室內(nèi)傳導時間QT間期、校正QT間期、竇房結(jié)功能、房室結(jié)功能的影響,研究藥物對心內(nèi)傳導系統(tǒng)影響。方法本試驗用藥前后進行自身對照。健康志愿者20名,受試者接受右美托咪啶1.0μg/kg負荷量(泵注時間大于10分鐘),持續(xù)泵注量0.5μg·kg-1·h-1進行試驗觀察。于靜脈泵注Dex前(to),靜脈泵注Dex20min (t1)、靜脈泵注Dex40min(t2)進行靜息十二導聯(lián)心電監(jiān)測,自動分析記錄心率、PR間期、QRS波寬度、QT間期、校正QT間期；并于t0、t1、t2時點記錄收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及血氧飽和度(SP02)。于Dex靜脈泵注前、Dex靜脈泵注后(30±5)min經(jīng)食道左心房調(diào)搏測定竇房結(jié)恢復時間(SNRT)、校正竇房結(jié)恢復時間(CSNRT)、竇房結(jié)總恢復時間(TRT)。于Dex靜脈泵注前(To)、Dex靜脈泵注后15-20min(T1)及35～40min(T2)經(jīng)食道左心房調(diào)搏測定房室結(jié)前傳文氏點、2：1阻滯點；于Dex靜脈泵注前(To)、Dex靜脈泵注后(20±5)min(T1)、Dex靜脈泵注后(50±5)min(T2)測定房室結(jié)相對不應(yīng)期(AVNRRP)、房室結(jié)有效不應(yīng)期(AVNERP)。結(jié)果(1)靜息12導聯(lián)心電圖指標：心率用藥后顯著降低(P0.05),PR間期用藥后顯著延長(P0.05),用藥后QRS波時限顯著增加(P0.05),QT間期用藥后顯著延長(P0.05),校正QT間用藥后無顯著變化(P0.05)；(2)竇房結(jié)功能指標：泵注Dex前后比較R-R間期、SNRT、CSNRT、TRT均較基礎(chǔ)值顯著延長(P0.05)。(3)房室結(jié)功能指標：房室結(jié)前傳文氏點、2：1阻滯點用藥后T1和T2時點與To比較顯著提前(P0.05)；AVNRRP及AVNERP用藥后T1和T2時點與T0比較均顯著延長(P0.05)。結(jié)論Dex藥物注射后導致心率減慢,房室傳導時間、室內(nèi)傳導時間、QT間期均延長,校正QT間期無顯著變化,右美托咪定抑制竇房結(jié)及房室結(jié)的功能,各指標未達到病理性臨床心臟傳導系統(tǒng)改變的異常臨界值。藥物引起的心內(nèi)傳導系統(tǒng)不良反應(yīng)存在明顯的個體差異,基礎(chǔ)迷走張力高的受試者臨床麻醉推薦劑量的右美托咪定亦可導致嚴重的心動過緩和房室傳導阻滯。第二章右美托咪定對青年人心率變異性影響的臨床研究目的 觀察右美托咪定對青年患者心率變異性(heart rate variability, HRV)的影響,觀察藥物給予過程中自主神經(jīng)張力和均衡性的改變。方法24例擇期手術(shù)的青年患者,按隨機數(shù)字表隨機分為2組(n=12)。所有臨床觀察均在早上8點至10點間進行,麻醉手術(shù)前C組泵入生理鹽水,I組泵入Dex 1.0μg/kg負荷量,持續(xù)泵注量0.5μg·kg-1·h-1。分別于藥物泵注前(To)、Dex靜脈泵注后15-20min(T1)、Dex靜脈泵注后45-50min(T2)通過數(shù)字化心電工作站監(jiān)測給藥過程中HRV時域指標及頻域指標。HRV時域指標包括5min心搏總量、平均心室率、R-R間期值的標準差(SDNN)、相鄰正常R-R間期差值的均方根(RMSSD)、相鄰正常R-R間期差值≥50ms的心搏數(shù)占總R-R間期數(shù)的百分數(shù)(PNN50)；HRV頻域指標包括標化低頻功率(LFnorm)、標化高頻功率(HF norm)、交感／迷走張力的平衡比值(LF/HF)的變化。結(jié)果(1)一般情況比較受試者男女構(gòu)成比、年齡、身高、體重、BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。(2)術(shù)中監(jiān)測無創(chuàng)血壓變化無顯著差異(P0.05),血氧飽和度用藥后顯著降低但仍在臨床正常范圍內(nèi)(P0.05)。(3)HRV的時域指標隨時間變化趨勢,與To時點基線值比較,C組各指標無顯著變化(P0.05),Ⅰ組各指標均有顯著變化(P0.05),T1、T2時點5min心搏總量、平均心室率均顯著減低(P0.05),T2時點的SDNN顯著增高(P0.05),T1、T2時點的]RMSSD、PNN50均顯著增加(P0.05)。時域指標組間比較,兩組T0時點基礎(chǔ)值比較無顯著差異(P0.05),Ⅰ組T1、T2時點的5min心搏總量、平均心室率較對照組顯著降低(P0.05),Ⅰ組T1、T2時點的SDNN、RMSSD、PNN50較對照組顯著升高(P0.05)(4)HRV的頻域指標隨時間變化趨勢：與T0時點基線值比較,C組各指標無顯著變化(P0.05),Ⅰ組的LFnorm隨時間變化無顯著變化趨勢(P0.05),Ⅰ組的T1時點的HFnorm升高(P0.05),Ⅰ組的T1時點的LF/HF顯著降低(P0.05),T2時點的LF/HF回升(P0.05)。頻域指標組間比較,兩組T0時點基礎(chǔ)值比較無顯著差異(P0.05),Ⅰ組的T1、T2時點的HFnorm較對照組升高,LF/HF在Ⅰ組T1時點較對照組降低(P0.05),T2時點與對照組比較無顯著差異(P0.05)。結(jié)論HRV時域指標5min心搏總量、平均心室率、SDN、RMSSD、PNN50的結(jié)果,HRV頻域指標LFnorm(nu)、HFnorm(nu)、LF/HF的結(jié)果提示給藥過程中交感神經(jīng)張力降低,迷走神經(jīng)張力增高,交感與迷走神經(jīng)張力平衡比值降低,負荷量泵注結(jié)束后心率最慢,迷走神經(jīng)張力最高。第三章右美托咪定對家兔離體及在體心臟心率的影響目的：觀察右美托咪定對家兔離體及在體心臟模型心率影響,以探討其引起心動過緩的原因,分析藥物對在體心臟心率影響的量效關(guān)系。方法制備家兔Langendoff離體心臟灌注模型24個,按隨機數(shù)據(jù)表分為三組(n=8)。對照組(C組),右美托咪啶3、30ng/ml(El、E2組)。家兔麻醉肝素化后取出心臟,連接離體灌注裝置,用95%01+5%C02混合氣體平衡的K-H液進行恒溫恒壓逆行灌注,灌注5 min后切開左心耳,經(jīng)左心房和二尖瓣,將心室內(nèi)壓球囊測壓管送入左心室,測壓導管的另一端連接生物信號采集處理系統(tǒng)監(jiān)測心率(HR),左心室收縮壓(LVSP),左心室舒張壓(LVDP),左心室內(nèi)壓最大上升速率(+dP/dtmax),左心室內(nèi)壓最大下升速率(-dP/dtmax)指標。離體心臟在平衡灌注15min之后,C組持續(xù)灌注K-H液30min, E1、E2組分別灌注含Dex的3、30ng/ml的K-H液30min。所有指標于平衡灌注15min(T0)、灌注30min(T1)、灌注45min(T2)記錄。在體家兔模型經(jīng)耳緣靜脈泵注不同劑量Dex(3、6、9、12、15μg/kg)于Dex靜脈泵注前(T0)、Dex靜脈泵注后15min(T1)、Dex靜脈泵注后40min(T2)記錄平均動脈壓和心率,并分析Dex對心率影響的量效關(guān)系。結(jié)果：(1)離體組：固定分組進行不同時間點比較,結(jié)果顯示三組HR、LVSP、 LVDP、±dP/dtmax不同時間點比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；同一時間點對三組進行組間比較,HR、LVSP、LVDP、±dP/dtmax組間比較均無顯著差異(P0.05),離體心臟左心功能隨時間逐漸下降,但組間比較無明顯差異(P0.05)。(2)在體心臟組除3μg/kg劑量組外負荷量泵注結(jié)束后10～15min心率顯著下降(P0.05),6、9μg/kg負荷劑量組40min后心率恢復基礎(chǔ)水平(P0.05),12.15μg/kg負荷劑量組40min后心率未完恢復到基礎(chǔ)水平(P0.05),不同劑量Dex與心率差值(基礎(chǔ)心率-泵藥后15min心率)/基礎(chǔ)心率呈直線正相關(guān)關(guān)系(F=203.8243,P0.001),相關(guān)系數(shù)r=0.948,決定系數(shù)R2=0.899。結(jié)論：不同灌注濃度的Dex對離體心臟HR, LVSP, LVDP, ±dP/dtmax無顯著影響,Dex對竇房結(jié)及心肌無直接抑制作用,在保留自主神經(jīng)的在體模型中藥物劑量與心率減慢的幅度呈直線正相關(guān)(F=203.823,P0.001,r=0.948,R2=0.899),自主神經(jīng)在Dex致心動過緩中具有重要的作用。第四章右美托咪定致家兔竇性心動過緩模型中Cx45、Cx31.9和Cx40表達的變化目的：觀察右美托咪定致家兔竇性心動過緩模型中心臟竇房結(jié)中縫隙連接蛋白Cx45、Cx31.9和Cx40表達量的變化,初步探討Dex致心臟負性頻率和負性傳導的作用是否與縫隙連接蛋白的表達量改變有關(guān)。方法：成年健康新西蘭家兔48只分為兩組,每組24只分別按隨機數(shù)字表分為三個亞組(n=8),通過耳源靜脈注射Dex制備家兔竇性心動過緩模型,心率下降幅度為基礎(chǔ)心率的30%以上為動物模型制備成功。戊巴比妥鈉基礎(chǔ)麻醉后,迅速完成獲取心臟電生理指標、血壓和心電圖的基本操作。C組持續(xù)泵注生理鹽水,D1組泵入Dex10μg/kg負荷量,持續(xù)泵注量5μg·kg-1·h-1,D2組泵入Dex 60μg/kg負荷量,持續(xù)泵注量30μg·kg-1·h-1,三亞組觀察時間為藥物開始泵注后60分鐘,觀察結(jié)束后迅速開胸取出心臟準確分離家竇房結(jié)組織,第一組竇房結(jié)組織通過免疫組化法檢鋇Cx45、Cx31.9、Cx40蛋白平均光密度,第二組竇房結(jié)組織通過實時熒光定量法檢測Cx45、Cx31.9、Cx40基因相對表達量變化。結(jié)果不同實驗組間比較結(jié)果顯示；(1)t0時點三組MAP、HR的基礎(chǔ)值比較無顯著差異(P0.05),組間比較的結(jié)果顯示t1、t2、t3時點D1、D2組MAP顯著小于C組(P0.05),Dl組與D2組的MAP比較無顯著差異(P0.05)。組間比較結(jié)果顯示t1、t2、t3時點D1、D2組的HR顯著小于C組(P0.05),t1、t2、t3時點與D2的HR顯著小于D1組(P0.05)。(2)基因相對表達量的變化：Cx45基因相對表達量D2組比C組顯著增加(P0.05),D2組比Dl組顯著增加(P0.05),D1組與C組比較無顯著差異(P0.05)；Cx31.9基因相對表達量Dl組比C組顯著增加(P0.05),D2組與C組、D1組與D2組比較無顯著差異(P0.05)；Cx40基因相對表達量D2組比C組顯著增加(P0.05),D1組與C組、D1組與D2組比較無顯著差異(P0.05)。(3)蛋白平均光密度的改變：Cx45蛋白平均光密度D2組比C組顯著增加(P0.05),D2組比D1組顯著增加(P0.05),D1組與C組比較無顯著差異(P0.05)；Cx31.9蛋白平均光密度D1組、D2組比C組顯著增加(P0.05),D1組與D2組比較無顯著差異(P0.05)；Cx40蛋白平均光密度D1組、D2組比C組顯著增加(P0.05),D2組比D1組也顯著增加(P0.05)。結(jié)論：10μg/kg以上劑量的右美托咪定可造成家兔竇性心動過緩,血壓顯著降低。右美托咪定可能通過引起縫隙連接蛋白基因表達量和蛋白表達量的變化影響心臟的電生理特性,心臟在竇房結(jié)區(qū)的傳導速度有減慢的趨勢。Dex導致的心臟負性頻率和負性傳導作用與心臟低導電性縫隙連接蛋白Cx45的增加,低導電性Cx31.9/Cx40異型縫隙連接通道表達增加可能有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：自主神經(jīng) 右美托咪定 心內(nèi)傳導系統(tǒng) 竇房結(jié) 房室結(jié) 心率變異性 縫隙連接蛋白
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R614
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-23
• 前言23-32
• 第一章 右美托咪定對健康自愿者心內(nèi)傳導系統(tǒng)的影響32-46
• 1.1 資料與方法32-37
• 1.2 結(jié)果37-42
• 1.3 討論42-45
• 1.4 結(jié)論45-46
• 第二章 右美托咪定對青年人心率變異性影響的臨床研究46-61
• 2.1 資料與方法46-48
• 2.2 結(jié)果48-58
• 2.3 討論58-60
• 2.4 結(jié)論60-61
• 第三章 右美托咪定對家兔離體及在體心臟心率的影響61-76
• 3.1 資料與方法61-67
• 3.2 結(jié)果67-72
• 3.3 討論72-75
• 3.4 結(jié)論75-76
• 第四章 右美托咪定致家兔竇性心動過緩模型中Cx45、Cx31.9和Cx40表達的變化76-97
• 4.1 資料與方法76-89
• 4.2 結(jié)果89-94
• 4.3 討論94-96
• 4.4 結(jié)論96-97
• 全文結(jié)論97-98
• 本研究的不足之處98-99
• 展望99-100
• 參考文獻100-109
• 綜述109-121
• 參考文獻115-121
• 附錄：實驗圖片121-123
• 論文說明：中英文縮略詞表123-124
• 攻讀學位期間成果124-125
• 致謝125-128
• 學位論文統(tǒng)計合格證明128-129

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本文編號：757382