本文關(guān)鍵詞：低強(qiáng)度脈沖聚焦超聲治療膝骨關(guān)節(jié)炎安全性、有效性隨機(jī)對照臨床試驗及作用機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 骨關(guān)節(jié)炎 低強(qiáng)度脈沖聚焦超聲 軟骨細(xì)胞凋亡 安全性 有效性

【摘要】：背景骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis, OA)好發(fā)于人體承重關(guān)節(jié),以膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA)最為多見。該病以關(guān)節(jié)軟骨完整性破壞以及關(guān)節(jié)邊緣軟骨下骨板病變,導(dǎo)致關(guān)節(jié)癥狀和體征的一組異質(zhì)性、慢性關(guān)節(jié)疾病。現(xiàn)階段,骨性關(guān)節(jié)炎的治療目的在于緩解疼痛、延緩疾病的進(jìn)展、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、改善生活質(zhì)量。OA治療包括患者健康教育、運(yùn)動及生活指導(dǎo)、物理治療、藥物治療及手術(shù)治療等。然而目前傳統(tǒng)藥物及手術(shù)治療存在副作用多、創(chuàng)傷大、醫(yī)療成本高等缺點(diǎn)。因此,目前急需一種安全、有效、便捷的治療方法,以改善治療現(xiàn)狀。傳統(tǒng)非聚焦超聲應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療已有60余年,多采用較高的頻率(兆赫級)、較高的聲強(qiáng)(W/cm2),連續(xù)的能量輸出方式作用于關(guān)節(jié)周圍軟組織通過溫?zé)嵝?yīng)發(fā)揮作用,也稱為深部熱療。而OA病變核心在于關(guān)節(jié)軟骨的退變,因為軟骨位置較深,較高頻率的非聚焦超聲穿透能力差,在傳播過程中能量發(fā)生衰減,很少有超聲能量進(jìn)入到關(guān)節(jié)間隙內(nèi),難以直接作用于關(guān)節(jié)軟骨,導(dǎo)致治療效果不確定。國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(OARSI)發(fā)布的2014版指南也將治療超聲判定為療效“不確定”。因此,需要從超聲物理特性和生物學(xué)效應(yīng)方面考慮選擇更適合深達(dá)關(guān)節(jié)軟骨治療KOA的超聲治療技術(shù)。本研究基于前期基礎(chǔ)研究的結(jié)果選擇聲強(qiáng)120mW/cm2、頻率0.6MHz的脈沖式聚焦超聲(Focused low intensity pulsed ultrasound, FLIPUS)治療KOA,通過隨機(jī)對照試驗驗證FLIPUS治療KOA臨床安全性和有效性,形成可行的超聲治療方案,并為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。目的1.評價FLIPUS治療KOA的臨床安全性及有效性。2.通過病理學(xué)觀察明確新西蘭兔骨關(guān)節(jié)炎模型的發(fā)病特點(diǎn)與人類KOA的發(fā)病特點(diǎn)是否一致。借鑒人類KOA軟骨損傷的MRI評價標(biāo)準(zhǔn),建立該動物模型軟骨損傷的MRI評價標(biāo)準(zhǔn),為評價不同發(fā)病階段的動物模型提供一種無創(chuàng)的方法。3.通過研究軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原及蛋白聚糖含量的變化,闡明FLIPUS對軟骨細(xì)胞基質(zhì)環(huán)境的影響。4.通過研究關(guān)節(jié)腔積液量的變化以及滑液中PGE2、NO含量變化,闡明FLIPUS對軟骨細(xì)胞滑液環(huán)境的影響。5.通過研究FLIPUS對軟骨細(xì)胞增殖及凋亡的影響,闡明FLIPUS改善軟骨基質(zhì)代謝紊亂的機(jī)理。方法1.根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇100例KOA受試者,將受試者隨機(jī)分為A組(FLIPUS+雙氯芬酸鈉緩釋片組)、B組(假FLIPUS+雙氯芬酸鈉緩釋片組)。A組每天接受FLIPUS治療1次,每次2Omin,10次一個療程；B組超聲治療不啟動開始按鈕,實行假超聲治療,每天治療1次,每次2Omin,10次一個療程。2組均口服雙氯芬酸鈉緩釋片75mg,一日一次,10天一個療程。評價治療前基線情況,分別與治療第3次、第6次及第10次觀察其療效,統(tǒng)計各時間點(diǎn)總有效率及不良事件發(fā)生率。治療結(jié)束后4周及12周各隨訪一次,評價隨訪療效。2.采用Hulth法建立成年雄性新西蘭兔雙膝骨關(guān)節(jié)炎模型。術(shù)前、術(shù)后2周、4周及8周進(jìn)行MRI掃描,處死動物后取軟骨標(biāo)本進(jìn)行大體觀察。通過大體觀察及多序列MRI掃描連續(xù)地的動態(tài)觀察其軟骨、軟骨下骨損傷情況,骨贅大小的變化,闡明其病理學(xué)改變規(guī)律。3.選擇發(fā)病早期的新西蘭兔KOA模型為超聲干預(yù)對象。30只模型兔根據(jù)超聲干預(yù)時間不同分為2周組、4周組及8周組(2周組、4周組及8周組即超聲分別干預(yù)2周、4周、8周),每組10只。15只正常兔作為空白對照,空白對照組也分為2周組、4周組及8周組,每組5只,隨機(jī)選擇治療側(cè)和對照側(cè)后肢。術(shù)后4周開始對治療側(cè)股骨內(nèi)髁予以聲強(qiáng)120mW/cm2、頻率0.6MHz的FLIPUS體外治療,每周5天,每天1次,每次20min。對照側(cè)予以假超聲治療。各組實驗兔分別于治療后2周、4周和8周處死,采用番紅O-固綠染色及Ⅱ型膠原免疫組化分析評價軟骨基質(zhì)中蛋白聚糖及Ⅱ型膠原含量變化；采用病理組織學(xué)觀察、免疫組織化學(xué)分析及細(xì)胞生物學(xué)手段觀察FLIPUS對軟骨細(xì)胞增殖-凋亡影響；通過MRI掃描定量分析關(guān)節(jié)積液變化,ELISA及硝酸還原酶法測定PGE2及NO含量變化闡明FLIPUS對滑液環(huán)境的影響。結(jié)果1.A組在治療后第6次、第10次2個評價時間點(diǎn)的VVOMAC、VAS評分優(yōu)于B組(p0.05)。A組在治療后第10次的Leguesn e指數(shù)評分優(yōu)于B組(p0.05)。A組在治療結(jié)束后膝關(guān)節(jié)活動度大于B組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05),但A組在治療后膝關(guān)節(jié)活動度改善值優(yōu)于B組(p0.05)。A組在治療結(jié)束后步行速度大于B組(P0.05)。在改善患者生活質(zhì)量方面,A組在一般健康情況、生理機(jī)能、社會功能、軀體疼痛、活力及精神健康改善評分要優(yōu)于B組(P0.05)。治療第3次、第6次及第10次,A組與B組的在改善關(guān)節(jié)功能方面的總有效率分別為42.86%、97.96%、97.96%及6.25%、58.33%、77.08%；A組與B組的在緩解關(guān)節(jié)疼痛方面的總有效率分別為38.78%、91.84%、100%及14.58%、75%、81.25%。A組在各療效評價時間點(diǎn)的總有效率均高于B組(p0.05)。治療結(jié)束后4周及12周隨訪,A組在VAS評分及L eguesne評分方面均優(yōu)于B組(P0.05)。在治療過程中,無一例不良事件與超聲治療有關(guān)。2.Hulth法建立實驗兔雙膝骨關(guān)節(jié)炎模型,通過大體觀察及多序列MRI掃描觀察軟骨、軟骨下骨損傷及骨贅的動態(tài)變化規(guī)律。結(jié)果顯示隨著造模時間的延長,軟骨及軟骨下骨損傷程度逐漸加重(p=0.000),關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)部分軟骨損傷較外側(cè)部分嚴(yán)重(p=0.000),骨贅逐漸增大(p=0.000),表明該動物模型能高度模擬人類KOA軟骨損傷特點(diǎn)。3.2周組、4周組及8周組FLIPUS側(cè)Ⅱ型膠原及蛋白聚糖含量明顯高于對照側(cè),但仍低于正常側(cè)(p0.05)。隨著治療時間延長,各組FLIPUS側(cè)和對照側(cè)的Ⅱ型膠原及蛋白聚糖含量均進(jìn)行性的減少,但FLIPUS側(cè)的減少程度更輕,即丟失更少,提示FLIPUS延緩KOA病變程度。4.2周組中F LIPUS側(cè)軟骨細(xì)胞增殖率高于對照側(cè)及空白側(cè),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。4周組及8周組中,FLIPUS側(cè)軟骨細(xì)胞增殖率與對照側(cè)相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。各組FLIPUS側(cè)軟骨細(xì)胞凋亡率均低于對照側(cè),但仍高于空白側(cè)(p0.05)。5.2周組、4周組及8周組FLIPUS側(cè)關(guān)節(jié)積液量明顯少于對照側(cè),但仍較正常側(cè)關(guān)節(jié)積液量多,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。各組FLIPUS側(cè)關(guān)節(jié)積液中PGE2及NO含量明顯少于對照側(cè),但仍高于正常側(cè)PGE2及NO含量,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義p0.01)。結(jié)論1.臨床研究結(jié)果表明,FLIPUS治療KOA安全、有效。2.MRI能準(zhǔn)確反映軟骨及軟骨下骨損傷程度,可以通過借鑒人類KOA軟骨損傷的MRI分級標(biāo)準(zhǔn)評價該動物模型軟骨損傷程度,為選擇不同疾病階段的KOA動物模型提供一種無創(chuàng)評價的方法。3. FLIPUS通過降低關(guān)節(jié)腔積液量及積液中炎癥因子(PGE2、NO)水平,早期刺激軟骨細(xì)胞增殖并持續(xù)延緩軟骨細(xì)胞凋亡,從而延緩軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原及蛋白聚糖丟失,達(dá)到緩解KOA臨床癥狀,保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨目的。
【關(guān)鍵詞】：骨關(guān)節(jié)炎 低強(qiáng)度脈沖聚焦超聲 軟骨細(xì)胞凋亡 安全性 有效性
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R684.3
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照5-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-18
• 前言18-22
• 參考文獻(xiàn)20-22
• 第一部分 FLIPUS治療KOA安全性和有效性的隨機(jī)對照雙盲臨床試驗22-50
• 1 材料與方法22-30
• 2 結(jié)果30-42
• 3 討論42-46
• 4 小結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-50
• 第二部分 FLIPUS治療KOA作用機(jī)制研究50-111
• 第一節(jié) 膝骨關(guān)節(jié)炎動物模型的建立及鑒定50-70
• 1 材料與方法51-55
• 2 結(jié)果55-59
• 3 討論59-63
• 4 結(jié)論63-64
• 參考文獻(xiàn)64-70
• 第二節(jié) FLIPUS對軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的作用研究70-83
• 1 材料與方法70-74
• 2 結(jié)果74-75
• 3 討論75-78
• 4 小結(jié)78-79
• 參考文獻(xiàn)79-83
• 第三節(jié) FLIPUS對軟骨細(xì)胞增殖-凋亡的作用研究83-96
• 1 材料與方法83-89
• 2 結(jié)果89-93
• 3 討論93-95
• 4 小結(jié)95
• 參考文獻(xiàn)95-96
• 第四節(jié) FLIPUS對軟骨細(xì)胞生存滑膜/滑液環(huán)境的作用研究96-111
• 1 材料與方法96-99
• 2 結(jié)果99-103
• 3 討論103-107
• 4 小結(jié)107-108
• 參考文獻(xiàn)108-111
• 全文總結(jié)111-112
• 附圖112-125
• 文獻(xiàn)綜述125-138
• 參考文獻(xiàn)132-138
• 致謝138-139
• 攻讀博士期間發(fā)表的文章139

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本文編號：756734