本文關(guān)鍵詞：銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抑制腫瘤血管生成的研究

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【摘要】：腫瘤的發(fā)生、浸潤、惡化和轉(zhuǎn)移與新血管生成密切相關(guān)。靶向抑制腫瘤血管生成是一種重要的腫瘤治療手段,目前已經(jīng)從化學(xué)治療快速進(jìn)入到運(yùn)用RNA干擾(RNAinterference,RNAi)技術(shù)進(jìn)行基因治療。銅配合物藥物被認(rèn)為是鉑類抗腫瘤藥物的替代。研究表明,銅基配合物可應(yīng)用于基因載體,在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用有了較大的發(fā)展。抑制腫瘤血管生成的銅配合物研究非常少,以腫瘤血管和VEGF為靶點(diǎn),以腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮為重要靶細(xì)胞,多視野研究銅基配合物的抗腫瘤活性具有非常大的新穎性和重要的意義�；谏鲜鲅芯勘尘�,本論文中合成了三種不同類型的新穎的希夫堿類銅配合物和一種二肽類銅配合物,獲得了它們的單晶結(jié)構(gòu)。靶向抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制VEGF的表達(dá),從多個角度研究它們抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤的性質(zhì)及其機(jī)理,研究細(xì)胞吸收及吸收機(jī)制。更重要的是,成功地構(gòu)建了手性納米銅基配合物單晶負(fù)載si RNA體系,將靶向抑制腫瘤血管生成的VEGF-si RNA成功遞送到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)�？疾炝思{米銅基配合物si RNA負(fù)載體系抑制腫瘤血管生成的功能及其機(jī)理,最終獲得了新型的納米級銅基配合物si RNA載體,將載體的化學(xué)治療與si RNA的沉默效應(yīng)聯(lián)合,增強(qiáng)了抑制血管生成和抗腫瘤的功效。本論文主要包括以下五章與結(jié)論:第一章,主要綜述了抑制血管生成和抗腫瘤作用研究的重要靶點(diǎn)、抑制血管生成和抗腫瘤作用的機(jī)理、銅基配合物抗腫瘤活性的研究進(jìn)展以及抗血管藥物的研究進(jìn)展,介紹了MOFs作為載體,載藥與負(fù)載si RNA在抗腫瘤方面的應(yīng)用與局限�；谶@些研究背景,我們提出了本論文研究的選題目的與意義、研究的內(nèi)容以及探討的問題。第二章,合成了兩個以4,4'-聯(lián)吡啶橋連的雙核銅配合物(Cu-1和Cu-2),并獲得單晶,表征了晶體結(jié)構(gòu);用MTT法檢測了它們的細(xì)胞毒性,用流式細(xì)胞分析法檢測了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果;以HUVECs細(xì)胞遷移和管形成實(shí)驗(yàn)以及雞絨毛膜尿囊血管生成模型考察了它們對VEGF介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和血管生成的影響效果;結(jié)合流式細(xì)胞分析法和激光光聚焦顯微鏡活細(xì)胞成像,研究了Cu-2的細(xì)胞吸收及細(xì)胞吸收機(jī)理;用Western Blot考察了它們對Akt/p-Akt和Erk1/2/p-Erk1/2信號分子的影響;結(jié)合流式細(xì)胞分析法和激光光聚焦顯微鏡活細(xì)胞成像,研究了它們對細(xì)胞內(nèi)活性氧的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Cu-2比Cu-1更有效地抑制血管生成和抗腫瘤作用,它能以能量依賴非內(nèi)吞方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核,抑制p-Akt和p-Erk1/2蛋白的表達(dá),下調(diào)活性氧水平,顯著地抑制血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,是潛在的腫瘤血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物。第三章,合成了一個有熒光的混配的單核銅基配合物(PSBCu),并獲得單晶,表征了晶體結(jié)構(gòu)。采用與第二章相同的研究方法考察了PSBCu的細(xì)胞吸收、抑制血管生成與抗腫瘤的性質(zhì)以及機(jī)理。此外,用熒光光譜與CD光譜研究了PSBCu與人血清白蛋白(HSA)的結(jié)合作用。研究了PSBCu誘導(dǎo)VEGF DNA形成G4-聯(lián)體結(jié)構(gòu)以及穩(wěn)定G4-聯(lián)體結(jié)構(gòu)的能力。結(jié)果表明,PSBCu能被腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收,下調(diào)p-Akt和p-Erk1/2蛋白分子的表達(dá),增加細(xì)胞內(nèi)活性氧水平,有效地抑制了腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、促進(jìn)誘導(dǎo)凋亡,抑制了腫瘤血管生成,增強(qiáng)抗腫瘤作用。此外,它能誘導(dǎo)VEGF DNA形成G4-聯(lián)體結(jié)構(gòu)并穩(wěn)定它們的結(jié)構(gòu),可能在轉(zhuǎn)錄水平上抑制VEGF的表達(dá),更有效地抑制了腫瘤血管生成。PSBCu可能是一個多功能的腫瘤血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物。第四章,合成了一對手性的水溶性的四核銅基配合物,并獲得了六角邊-板狀體單晶(L-Cu和D-Cu),表征了晶體結(jié)構(gòu)。引人注目的是,只需要在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙饩w,納米級單晶就可以制得。重要的是,用納米單晶構(gòu)建了一個si RNA負(fù)載體系。瓊脂糖凝膠電泳、高倍投射電鏡、細(xì)胞吸收、轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)等表明了L-Cu和D-Cu能負(fù)載和釋放si RNA到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。用管形成實(shí)驗(yàn)、雞絨毛膜尿膜囊以及鼠動脈環(huán)血管生成模型研究了它們對VEGF介導(dǎo)的血管生成的抑制效果。從VEGF/VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、活性氧、線粒體跨膜電位的角度分析它們抑制血管生成和抗腫瘤的機(jī)理。所有研究結(jié)果表明,這對納米級銅配合物可負(fù)載VEGF-si RNA,而且L-Cu比D-Cu有更好的裝載效率;保護(hù)VEGF-si RNA免遭核酸酶降解,增強(qiáng)了VEGF-si RNA的細(xì)胞吸收,促進(jìn)了VEGF-si RNA從溶酶體中逃逸,沉默VEGF基因的表達(dá),激活了Erk/p-Erk1/2,Akt/p-Akt和FAK/p-FAK信號通道,增強(qiáng)了抑制血管生成和抗腫瘤的功效。這項(xiàng)工作還表明,該銅基配合物能將化療功能與基因治療功能結(jié)合,增強(qiáng)了抗腫瘤的效果,有遠(yuǎn)大的應(yīng)用前景,既是優(yōu)良的腫瘤血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物的候選,又是良好的非病毒基因載體,第五章,合成了另一對新穎的手性的四核銅配合物(L-TNBr Cu和D-TNBr Cu),并獲得了塊狀單晶,表征了晶體結(jié)構(gòu)。用流式細(xì)胞分析法檢測了細(xì)胞凋亡、活性氧、線粒體跨膜電位的影響,用Western Blot考察了它們對與血管生成密切相關(guān)的VEGF/VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中三條重要信號通道的影響。結(jié)果表明,手性的L-TNBr Cu和D-TNBr Cu對腫瘤細(xì)胞都具有廣普的細(xì)胞毒性,而且對腫瘤細(xì)胞的毒性沒有顯著的手性差異,抗腫瘤功能可以通過同時靶向腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平,降低線粒體膜電位,下調(diào)p-AKT、p-Erk1/2和p-FAK的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它們也是潛在的抗腫瘤藥物。結(jié)論部分,總結(jié)了四種銅基配合物抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤的性質(zhì)及其作用機(jī)理的相似之處和差異,闡明了不同配體、不同配位數(shù)、不同幾何構(gòu)型的銅基配合物的生物活性之間的密切聯(lián)系與差異。展望了席夫堿銅基配合物作為新型多功能腫瘤血管生成抑制劑和抗腫瘤藥物以及作為基因載體的潛在前景。
【關(guān)鍵詞】：席夫堿銅配合物 晶體結(jié)構(gòu) 抗血管生成 抗腫瘤 siRNA 載體
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;O641.4
【目錄】：

• 摘要3-6
• Abstract6-15
• 第一章 緒論15-44
• 1.1 抗腫瘤作用的重要靶點(diǎn).15-19
• 1.1.1 VEGF作為抑制血管生成與抗腫瘤的重要靶點(diǎn)15-18
• 1.1.2 腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞是重要的靶細(xì)胞18-19
• 1.2 抗腫瘤的機(jī)理研究19-20
• 1.2.1 VEGF/VEGFR2介導(dǎo)的重要信號通道19-20
• 1.2.2 活性氧20
• 1.2.3 線粒體跨膜電位20
• 1.3 銅基配合物抗腫瘤活性的研究進(jìn)展20-28
• 1.3.1 銅基配合物抗腫瘤研究21-26
• 1.3.2 銅與血管生成26-28
• 1.4 抗血管藥物的研究進(jìn)展28-29
• 1.5 本博士論文選題目的與意義29-30
• 參考文獻(xiàn)30-44
• 第二章 兩個雙核銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抗腫瘤活性的研究44-77
• 2.1 引言44-45
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器45-46
• 2.2.1 主要的實(shí)驗(yàn)試劑和材料46
• 2.2.2 主要的實(shí)驗(yàn)儀器46
• 2.3 實(shí)驗(yàn)部分46-55
• 2.3.1 雙核銅基配合物Cu-1的合成46-47
• 2.3.2 雙核銅基配合物Cu-2的合成47
• 2.3.3 配合物Cu-1和-Cu-2單晶結(jié)構(gòu)的測定及解析47-48
• 2.3.4 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)48-49
• 2.3.5 凋亡分析實(shí)驗(yàn)49
• 2.3.6 HUVECs遷移實(shí)驗(yàn)49
• 2.3.7 HUVECs管形成實(shí)驗(yàn)49-50
• 2.3.8 雞胚絨毛尿膜囊實(shí)驗(yàn)50
• 2.3.9 細(xì)胞吸收和細(xì)胞吸收機(jī)理50-51
• 2.3.10 Western Blot實(shí)驗(yàn)51-54
• 2.3.11 細(xì)胞內(nèi)活性氧測定54-55
• 2.4 結(jié)果與討論55-68
• 2.4.1 配合物Cu-1和Cu-2的紅外光譜分析55
• 2.4.2 配合物Cu-1和Cu-2的單晶結(jié)構(gòu)分析55-61
• 2.4.3 細(xì)胞毒性分析61-63
• 2.4.4 誘導(dǎo)凋亡分析63
• 2.4.5 抑制血管生成分析63-64
• 2.4.6 細(xì)胞吸收及機(jī)理分析64-66
• 2.4.7 Western Blot分析66-67
• 2.4.8 活性氧影響分析67-68
• 2.5 本章小結(jié)68-69
• 參考文獻(xiàn)69-71
• Supplementary Figures71-77
• 第三章 一個混配單核銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及抗腫瘤活性研究77-104
• 3.1 引言77
• 3.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器77-78
• 3.2.1 主要的實(shí)驗(yàn)試劑和材料77-78
• 3.2.2 主要的實(shí)驗(yàn)儀器78
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分78-82
• 3.3.1 配合物PSBCu的合成、元素分析和紅外表征78-79
• 3.3.2 配合物PSBCu單晶結(jié)構(gòu)的測定及解析79
• 3.3.3 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)79-80
• 3.3.4 凋亡分析實(shí)驗(yàn)80
• 3.3.5 HUVECs遷移實(shí)驗(yàn)80
• 3.3.6 HUVECs管形成實(shí)驗(yàn)80
• 3.3.7 雞胚絨毛尿膜囊實(shí)驗(yàn)80
• 3.3.8 PSBCu的細(xì)胞吸收80-81
• 3.3.9 Western Blot實(shí)驗(yàn)81
• 3.3.10 細(xì)胞內(nèi)活性氧測定81
• 3.3.11 熒光光譜測定81-82
• 3.3.12 CD光譜測定82
• 3.4 結(jié)果與討論82-95
• 3.4.1 PSBCu的單晶結(jié)構(gòu)分析82-86
• 3.4.2 體外細(xì)胞毒性分析86-87
• 3.4.3 誘導(dǎo)凋亡分析87-88
• 3.4.4 抑制血管生成分析88-89
• 3.4.5 細(xì)胞吸收分析89-90
• 3.4.6 Western Blot分析90-91
• 3.4.7 活性氧影響分析91-92
• 3.4.8 HSA與PSBCu作用的熒光光譜和CD光譜分析92-94
• 3.4.9 VEGF與PSBCu作用的CD光譜分析94-95
• 3.5 本章小結(jié)95-96
• 參考文獻(xiàn)96-98
• Supplementary Figures98-104
• 第四章 納米級手性四核銅配合物負(fù)載VEGF-siRNA抑制腫瘤血管生成及其信號通路的研究104-146
• 4.1 引言104-105
• 4.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器105-106
• 4.2.1 主要的實(shí)驗(yàn)試劑和材料105-106
• 4.2.2 主要的實(shí)驗(yàn)儀器106
• 4.3 實(shí)驗(yàn)部分106-116
• 4.3.1 配體L/D-SB的合成及紅外光譜測定106-107
• 4.3.2 配合物L(fēng)/D-Cu單晶的合成、單晶的培養(yǎng)、紅外光譜測定107-108
• 4.3.3 掃描電鏡觀察L/D-Cu單晶的形貌108
• 4.3.4 配合物L(fēng)/D-Cu單晶絕對構(gòu)型的測定及解析108-109
• 4.3.5 L/D-Cu單晶納米級、微粒級混合粒子的制備109-110
• 4.3.6 納米復(fù)合物L(fēng)-Cu/siRNA的制備110
• 4.3.7 VEGF-siRNA瓊脂糖凝膠電泳110-112
• 4.3.8 綠色熒光蛋白質(zhì)粒(pEGFP)瓊脂糖凝膠電泳112
• 4.3.9 流式分析L/D-Cu/siRNA的體外細(xì)胞吸收112-113
• 4.3.10 siRNA的體外細(xì)胞吸收及釋放113-114
• 4.4.11 pEGFP轉(zhuǎn)染114
• 4.3.12 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)114-115
• 4.3.13 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)115
• 4.3.14 HUVECs細(xì)胞管形成實(shí)驗(yàn)115
• 4.3.15 雞胚實(shí)驗(yàn)115
• 4.3.16 鼠動脈環(huán)實(shí)驗(yàn)115
• 4.3.17 Western Blot115
• 4.3.18 活性氧實(shí)驗(yàn)115-116
• 4.3.19 線粒體膜電位實(shí)驗(yàn)116
• 4.4 結(jié)果與討論116-137
• 4.4.1 L-Cu和D-Cu的單晶形貌116
• 4.4.2 L-Cu和D-Cu單晶的晶體結(jié)構(gòu)116-122
• 4.4.3 L-Cu和D-Cu納米粒子和納米單晶122-124
• 4.4.4 D/L-Cu納米顆粒負(fù)載VEGF-siRNA124-126
• 4.4.5 VEGF-siRNA瓊脂糖凝膠電泳126-128
• 4.4.6 pEGFP瓊脂糖凝膠電泳128
• 4.4.7 L-Cu/siRNA~(FAM)和D-Cu/siRNA~(FAM)的細(xì)胞吸收及定位128-130
• 4.4.8 pEGFP轉(zhuǎn)染結(jié)果130-131
• 4.4.9 細(xì)胞毒性131-132
• 4.4.10 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡132
• 4.4.11 抑制VEGF誘導(dǎo)的管形成132-133
• 4.4.12 抑制雞絨毛尿膜囊血管生成133
• 4.4.13 抑制鼠動脈微管的生成133-134
• 4.4.14 Western Blot的分析134-135
• 4.4.15 活性氧分析135-136
• 4.4.16 線粒體跨膜電位136-137
• 4.5 本章小結(jié)137-138
• 參考文獻(xiàn)138-142
• Supplementary Figures142-146
• 第五章 手性四核銅配合物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及靶向腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究146-166
• 5.1 引言146-147
• 5.2 實(shí)驗(yàn)試劑與實(shí)驗(yàn)儀器147
• 5.2.1 主要的實(shí)驗(yàn)試劑和材料147
• 5.2.2 主要的實(shí)驗(yàn)儀器147
• 5.3 實(shí)驗(yàn)部分147-153
• 5.3.1 配體L/D-SB的合成及紅外光譜測定147-149
• 5.3.2 配合物L(fēng)/D-TNBrCu單晶的合成及單晶的培養(yǎng)149-150
• 5.3.3 CD光譜表征晶體的絕對構(gòu)型150
• 5.3.4 配合物L(fēng)/D-TNBrCu單晶絕對構(gòu)型的測定及解析150-151
• 5.3.5 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)151-152
• 5.3.6 流式細(xì)胞分析儀Annexin V/PI雙染法測凋亡152
• 5.3.7 ROS測定152
• 5.3.8 線粒體膜電位測定152-153
• 5.3.9 Western Blot實(shí)驗(yàn)153
• 5.4 結(jié)果與討論153-163
• 5.4.1 L-TNBrCu和D-TNBrCu的CD光譜結(jié)果153
• 5.4.2 配合物L(fēng)/D-TNBrCu的晶體結(jié)構(gòu)153-159
• 5.4.3 細(xì)胞毒性分析159
• 5.4.4 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡159-160
• 5.4.5 細(xì)胞內(nèi)ROS分析160
• 5.4.6 JC-1分析160-162
• 5.4.7 Western Blot分析162-163
• 5.5 本章小結(jié)163-164
• 參考文獻(xiàn)164-166
• 結(jié)論與展望166-168
• 博士期間發(fā)表的論文168-170
• 致謝170

【共引文獻(xiàn)】

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10 徐通一;腦動靜脈畸形出血相關(guān)因素及其與內(nèi)皮祖細(xì)胞關(guān)系的探討[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 江妍霞;退變椎間盤中新生血管與TGF-β_1表達(dá)關(guān)系及其臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

2 曾R，

本文編號：686084