本文關鍵詞：超聲造影對乳腺實體腫瘤的診斷效能評價

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【摘要】：研究背景:影像學檢查對乳腺實體瘤的診斷及其良惡性的鑒別診斷作用至關重要,近年來,隨著科技的發(fā)展,數(shù)字化和網(wǎng)絡信息技術的發(fā)展促使影像技術及診斷水平發(fā)生著日新月異的變化,大量資料表明,X線攝影與超聲是乳腺癌普查中的首選檢查方法,而乳腺超聲檢查方便、快捷、經(jīng)濟適用、且可以實時動態(tài)獲取病灶的信息,其在乳腺實體瘤的診斷價值越來越得到臨床的認可,并得以普及,尤其是針對我國女性乳腺以致密型腺體為主、乳腺癌發(fā)病年齡較早的特點,超聲診斷的靈敏度優(yōu)于X線鉬靶[1]。目前,常規(guī)高頻及多普勒超聲已被作為乳腺腫瘤的臨床常規(guī)檢查方法,但是有些乳腺良惡性的常規(guī)二維聲像圖特點存在重疊,而多普勒超聲對乳腺實體瘤內的低流速、低流量的微血管顯示較困難[2],從而使常規(guī)超聲對乳腺良惡性腫塊鑒別診斷能力很難有大的突破。超聲造影(Contrast enhanced ultrasound,CEUS)是繼常規(guī)超聲后的一次診斷技術上的飛躍,它的優(yōu)勢在于作為一種純血池顯像技術,能夠實時動態(tài)的顯示臟器或腫瘤微循環(huán)情況,通過顯示微血管在腫瘤內的空間分布或血流灌注的時間順序上的差異對其良惡性進行鑒別。研究表明[3],腫瘤血管新生對腫瘤生長和轉移至關重要,超聲造影不同于多普勒超聲,它通過增強顯像顯示腫瘤內新生血管,可清晰顯示微小血管及低流速血流。該技術目前已經(jīng)較成熟地應用于肝臟腫瘤的診斷與鑒別診斷,其診斷價值得到臨床的認可,可以與增強CT及MRI相媲美[4-6]。但是目前超聲造影在乳腺腫瘤診斷中的應用在臨床未得到普及,乳腺腫瘤的造影圖像分析方法仍未達到統(tǒng)一,研究較多的是造影增強模式與時間-強度曲線(time-in-tensity curves,TIC),其中造影增強模式所觀察的參數(shù)指標是通過醫(yī)師目測觀察到的,包括增強程度、增強是否均勻、病灶邊緣是否有放射狀增強、增強達峰后病灶徑線是否擴大等,但是根據(jù)造影增強模式來分析圖像對操作者存在一定主觀依賴性;TIC是通過專用的分析軟件獲得的,可以測定造影劑在不同部位的信號強度變化,該曲線以強度為縱坐標,時間為橫坐標,描記出一定時間內的TIC曲線,再通過擬合公式可得到擬合的TIC曲線,讀取參數(shù),從而實現(xiàn)定量分析,但是由于存在不同分析軟件選擇上的差異、操作方法上的不同以及患者的全身循環(huán)情況不同等,影響了TIC曲線形態(tài)及參數(shù)的可重復性及客觀性[7]。所以目前對乳腺超聲造影的診斷標準還沒有統(tǒng)一,為此設定本研究,對造影增強模式與TIC分析進行對比,緊密結合臨床,探討合適的造影圖像的分析方法,以有助于日常工作中對乳腺良惡性腫瘤的判定。美國放射學會于2014年對第五版[8]“乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)”(BI-RADS)進行了修訂,規(guī)范了乳腺病變的超聲術語,如腫塊的形態(tài)、邊緣、鈣化、縱橫比、結構扭曲及伴發(fā)征象的描述,制定了乳腺良惡性病灶的分級標準(0類~6類),這些內容方便了超聲與其他影像各亞專業(yè)之間,以及與臨床醫(yī)師的溝通,有利于記錄普查結果和隨診監(jiān)測。但是由于部分良惡性病灶在常規(guī)聲像圖上有相似之處,尤其是BIRADS-US 3類和4A類,良惡性病變存在部分重疊,超聲造影具有顯示腫瘤微血管走行和分布的優(yōu)勢,本研究希望在常規(guī)超聲的基礎上,分析比較乳腺病灶的造影模式特點,有助于提高超聲BI-RADS分類對乳腺實體瘤惡性風險分層評估的準確性。當前研究發(fā)現(xiàn),很多癌基因間相互作用均會引起乳腺癌疾病的發(fā)生及發(fā)展,因此,深入的探討這些癌基因在病變中的表達可以使我們更好的判斷乳腺癌的預后。其中C-erb B-2還被稱作Nell或者是HER-2基因(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)被公認為是與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關的原癌基因[9],Nm23基因可以從p53腫瘤抑癌基因當中的某一區(qū)域內分離出來,研究已證實:乳腺癌病人表達nm23基因的水平和淋巴結的轉移程度為負相關關系[10]。超聲造影可顯示病灶的微血管變化,分析癌基因的水平與乳腺腫瘤的造影特征間的聯(lián)系,有利于人們更好的認知乳腺癌疾病的超聲造影顯像,可望為乳腺癌術預后評估提供影像學依據(jù)。腋窩淋巴結狀態(tài)是判斷乳腺癌患者預后和決定其輔助治療的最重要因素[11]。傳統(tǒng)方式是用腋窩淋巴結清除術(axillary lymph node dissection,ALND)來評價腋窩淋巴結轉移情況。隨著影像技術的提高及乳腺篩查的普及面增大,更多的早期乳腺癌(分期在T0~T2N0M0)被檢出,文獻報道[12]約僅有30%~40%早期乳腺癌患者存在患側腋窩淋巴結轉移,這提示有60%以上的無腋窩淋巴結轉移的早期乳腺癌患者接受了ALND。前哨淋巴結(Sentinel lymph node,SLN)是腫瘤淋巴管引流的第一戰(zhàn),應用SLN活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)判斷有無腋窩淋巴結轉移,目前已作為一種較低創(chuàng)傷性的方式被廣泛采納[13、14],而活檢術前SLN定位至關重要,所以特異的、高度敏感的且經(jīng)濟實用的SLNB示蹤劑的研發(fā)是研究的熱點,目前,臨床上常規(guī)的SLN定位的示蹤劑有放射性核素和染料、或兩者聯(lián)合使用、熒光染料,以上定位方法比較準確,但是卻存在各自的缺點[15]�；谏鲜鲑Y料,確立本課題研究思路如下:研究目的:1、比較超聲造影增強模式與TIC定量分析對乳腺良惡性腫瘤的預測能力,探討目前更適合臨床應用的造影圖像評判方法,有助于推動乳腺超聲造影的臨床應用,為提高乳腺良惡性腫瘤的診斷及鑒別診斷提供更豐富的診斷信息。2、通過分析比較常規(guī)超聲對乳腺腫瘤BI-RADS分類診斷標準與結合了超聲造影圖像特征后的BI-RADS分類對判斷乳腺腫物良惡性的診斷價值,探討增加了超聲造影增強模式指標,是否更有助于提高超聲BI-RADS分類對乳腺實體瘤惡性風險分層評估的準確性。3、探討乳腺癌超聲造影增強模式及TIC曲線參數(shù)與C-erb B-2癌基因和nm23抑癌基因間的聯(lián)系,希望為今后開展乳腺癌的臨床診療、預后評估等領域提供相關影像學資料。4、通過應用經(jīng)皮下注射超聲造影劑來定位早期乳腺癌前哨淋巴結及判斷其良惡性,總結前哨淋巴結增強特點,探討經(jīng)皮超聲造影檢測前哨淋巴結的可行性,為臨床治療提供依據(jù)。研究方法:1.臨床資料:病例來源于第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院和川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院自2011年9月到2014年5月的門診及住院的151例乳腺實性腫塊患者,年齡為19~68歲,平均(44.7+8.2)歲,所有患者均接受超聲引導下穿刺活檢術獲的病理結果,其中142例住院接受手術治療再次獲得病理結果。術前行常規(guī)超聲及超聲造影檢查,超聲造影檢查前取得患者同意,并簽署造影知情同意書。151例中有142例經(jīng)手術治療,術后病理結果顯示惡性病灶103個(浸潤性導管癌83個,浸潤性小葉癌2個,混合型浸潤癌3個,導管內原位癌11個,小管癌1個,粘液癌2個,篩狀癌1個),均為單發(fā);39例術后為良性病變,另有9例經(jīng)穿刺活檢明確為良性病變未手術治療,所以共計48例良性病灶(纖維腺瘤14個,腺病16個,腺病瘤8個,良性葉狀腫瘤1個,導管內乳頭狀瘤3個,炎性病變4個,積乳囊腫1個,漿細胞性乳腺炎1個),良性病例中有16例有兩個或多發(fā)病灶或雙乳多發(fā)病灶,選取最大一個作為研究對象,共計151個病灶。2.儀器與造影劑使用Philips公司的i U22和百勝公司的Mylab Twice彩色多普勒超聲診斷儀,造影劑為意大利博萊科公司生產的聲諾維(Sono Vue)。3.方法對入選病例先進行高頻超聲檢查,對常規(guī)超聲聲像圖特點進行分析并做BI-RADS分類;對入選病例均進行左肘靜脈注入聲諾維造影檢查,對所有穿刺活檢確定為乳腺癌的病灶同側腋窩淋巴結進行了經(jīng)皮淋巴結造影檢查并記錄造影過程。造影后分析并記錄乳腺原發(fā)病灶造影增強特點,需要記錄以下的內容:造影增強的均勻性、增強的方向及程度,達峰時的徑線大小,是否有中央增強缺損以及增強后病灶邊緣特點(是否有放射狀增強)。結合病灶增強模式特點對乳腺腫塊再行BI-RADS分類并記錄。對其中122個病灶超聲造影后對圖像進行TIC曲線分析,分析曲線并記錄灌注指標,主要有兩方面的參數(shù)共12項指標,分別是相對參數(shù)(即病灶區(qū)的參數(shù)與周邊對比正常腺體區(qū)的參數(shù)之差,共6個指標):相對起始的增強時間、相對峰值的強度、相對達峰時間、相對曲線下的面積、相對上升斜率及相對下降斜率;病灶區(qū)參數(shù)(6個指標):開始增強時間、峰值強度、達峰時間、曲線下面積、上升及下降斜率。分別對乳腺良惡性病灶的造影增強模式指標及TIC曲線定量參數(shù)進行比較,提取良惡性病灶間有差異的指標或參數(shù),以病理結果為金標準,行多因素Logic分析。以病理結果為金標準,將151個病灶的常規(guī)超聲BI-RADS分類與結合了超聲造影增強模式特點的BI-RADS分類兩種判定方法進行比較。選取其中69個乳腺癌病灶,收集其術后病理切片做免疫組織化學染色,觀察并記錄癌基因C-erb B-2及抑癌基因nm23表達情況,將乳腺癌病灶超聲造影增強模式指標及TIC曲線定量參數(shù)與C-erb B-2及Nm23的表達之間的關系進行統(tǒng)計分析。對術后分期為早期乳腺癌的41個病灶的經(jīng)皮超聲造影顯示的前哨淋巴結情況進行觀察記錄,并與病理結果比較,分析經(jīng)皮超聲造影定位前哨淋巴結的準確性及前哨淋巴結的增強特點。結果:1、在增強模式各指標中,惡性結節(jié)多表現(xiàn)為高增強(92.1%,70/76)、增強不均勻或伴中央增強缺損(59.2%,45/76)、增強后徑線擴大(72.4%,55/76)及邊緣模糊呈蟹足狀(65.8%,50/76),與良性結節(jié)比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),Logistic回歸方程分析顯示增強程度、增強是否均勻、達峰后徑線是否擴大的診斷意義顯著,對良惡性腫塊的預測準確率為90.9%。在TIC曲線定量參數(shù)中,惡性病灶峰值強度較高、相對開始時間早、相對峰值強度高及相對曲線下面積較大,與良性病灶比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),Logistic回歸方程分析顯示只有相對峰值強度診斷意義顯著,但是對良惡性腫塊的預測準確率為62.6%。由造影增強模式分析和TIC分析所產生的ROC分別為0.909和0.749,兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2、在結合了超聲造影增強特點后,BI-RADS分類的變化主要發(fā)生在3類和4類,其中3類中有5個病灶在結合超聲造影后升為4A類,穿刺活檢后病理結果均為惡性;4類中有13個病灶在結合超聲造影后降為3類,穿刺活檢后病理結果證實了其中10例為良性結節(jié);而在2類及5類的病灶,結合超聲造影的圖像特點,分類均沒有發(fā)生變化。常規(guī)超聲BI-RADS分類與結合造影特點后的BI-RADS分類對判斷乳腺病灶良惡性的結果不一致,Kappa=0.679,p=0.0690.05,以病理結果為金標準,與常規(guī)BI-RADS分類比較,結合了超聲造影增強特點后的BI-RADS分類診斷的特異性(70.8%)、準確性(86.1%)、陽性預測值(87.3%)及陰性預測值(82.9%)均有明顯提高,而常規(guī)BI-RADS分類診斷特異性、準確性、陽性預測值及陰性預測值分別為52.1%、72.8%、80.5%、75.7%,但是靈敏度變化不明顯。3.乳腺癌超聲造影增強模式及TIC曲線參數(shù)與癌基因C-erb B-2及抑癌基因nm23之間的關系:(1)69位研究病灶中,癌基因C-erb B-2和nm23抑癌基因表達為陽性的分別為46例(66.7%)、19例(27.5%);nm23抑癌基因的陽性表達率在C-erb B-2癌基因陽性表達組和C-erb B-2癌基因陰性表達組中分別為13.0%(6/46)、56.5%(13/23),后者明顯高于前者,差異具有顯著性(P0.05=0.029);(2)相比于C-erb B-2癌基因的陰性表達組,其陽性表達組中,大多數(shù)病灶是高增強、中央灌注受損、增強不均勻、病灶邊緣呈放射狀增強,具有更高的相對達峰強度和相對上升斜率,差異具有顯著性(P0.05);(3)相比于nm23抑癌基因的陽性表達組,其陰性表達組中,大多數(shù)病灶是高增強、病灶邊緣呈放射狀增強,具有更高的相對上升斜率,差異具有顯著性(P0.05)。4.經(jīng)皮超聲造影顯示前哨淋巴結(SLN)的準確性為78.6%(44/56),有轉移的前哨淋巴結以不均勻增強為主,部分可見周邊增強,中央增強缺損,經(jīng)皮超聲造影判斷SLN有無轉移的準確性為84.1%、靈敏度78.9%、特異度88%、陽性預測值83.3%、陰性預測值為84.6%。結論:1、在超聲造影增強模式中:高增強、增強不均勻或伴充盈缺損、增強后徑線擴大,邊緣增強呈放射狀有助于對乳腺惡性病灶診斷,其中高增強、增強不均勻或伴充盈缺損、增強后徑線擴大診斷意義最大。在TIC曲線的各參數(shù)中,病灶區(qū)峰值強度高、相對開始時間短、相對峰值強度高及相對曲線下面積大有助于對乳腺惡性病灶的診斷,其中相對峰值強度高診斷意義最大。2、在乳腺實體瘤的超聲造影診斷中,增強模式中各指標更直觀、更易獲取,比TIC曲線定量分析更有助于乳腺良惡性病灶的診斷,有助于在臨床推廣應用。3、在常規(guī)超聲BI-RADS分類的基礎上,密切結合病史,準確并熟練掌握乳腺超聲造影方法,并對良惡性病灶的造影增強模式各個指標全面分析比較,結合病灶造影圖像信息能提高超聲BI-RADS分類對乳腺腫物惡性風險分層評估的準確性。4、超聲造影的增強特征和TIC參數(shù)大小與C-erb B-2癌基因和nm23抑癌基因間的表達水平密切相關,可為今后開展乳腺癌的臨床診療、預后評估等領域提供了有價值的影像學資料。5、經(jīng)皮超聲造影對早期乳腺癌的前哨淋巴結的檢測有一定臨床價值,顯示轉移性淋巴結多表現(xiàn)為不均勻增強,或環(huán)狀增強伴中央增強缺損。
【關鍵詞】：常規(guī)超聲 BI-RADS分類 超聲造影 經(jīng)皮超聲造影 造影劑 時間-強度曲線 造影增強模式、乳腺實體瘤 生物學標記 C-erbB-2 nm23 前哨淋巴結
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R445.1;R737.9
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 英文摘要6-14
• 中文摘要14-20
• 第一章 前言20-24
• 第二章 超聲造影增強模式與時間強度曲線鑒別診斷乳腺實體瘤良惡性的對比研究24-35
• 2.1 資料來源與研究方法24-26
• 2.2 結果26-33
• 2.3 討論33-34
• 2.4 結論34-35
• 第三章 實時超聲造影對乳腺BI-RADS分類的影響35-47
• 3.1 資料來源與研究方法35-37
• 3.2 結果37-44
• 3.3 討論44-47
• 第四章 乳腺癌超聲造影表現(xiàn)與癌組織中C-erbB-2 及nm23表達之間關系探討47-56
• 4.1 資料來源與研究方法47-48
• 4.2 結果48-53
• 4.3 討論53-56
• 第五章 經(jīng)皮超聲造影對早期乳腺癌前哨淋巴結定位及定性診斷的臨床研究56-64
• 5.1 資料與方法56-57
• 5.2 結果57-61
• 5.3 討論61-64
• 全文小結64-66
• 參考文獻66-72
• 文獻綜述一 早期乳腺癌的影像學診斷現(xiàn)狀及進展72-88
• 參考文獻82-88
• 文獻綜述二 超聲造影在乳腺良惡性病變中的研究現(xiàn)狀及進展88-97
• 參考文獻94-97
• 攻讀學位期間的研究成果97-98
• 致謝98-99

【參考文獻】

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本文編號：626100