發(fā)布時(shí)間：2017-08-01 00:13

  本文關(guān)鍵詞：生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架的基礎(chǔ)及動(dòng)物模型的研究

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【摘要】：研究背景和目的食管狹窄是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。食管狹窄可分為惡性狹窄和良性狹窄,其中,惡性狹窄通常是由食管腫瘤引起。而食管良性狹窄可見于多種疾病,例如食管強(qiáng)酸或強(qiáng)堿等腐蝕性損傷,Schatzki環(huán),外科手術(shù)、放射性損傷、內(nèi)鏡下燒灼治療后損傷和賁門失弛緩癥等。對(duì)于無法根治的食管惡性狹窄,永久性放置食管支架是一種緩解吞咽困難,避免食管梗阻的姑息性治療方法。以往對(duì)良性食管狹窄的治療多采用球囊或沙氏擴(kuò)張器擴(kuò)張。對(duì)于多次擴(kuò)張治療效果不佳的患者,暫時(shí)性放入支架不失為一個(gè)良好的選擇。目前,臨床上常用的食管支架可根據(jù)其材質(zhì)的不同分為金屬支架、塑料支架和其他材質(zhì)支架。金屬支架通常由不銹鋼或者鎳鈦記憶合金構(gòu)成,已成為惡性食管狹窄的姑息性治療的首選。然而大多數(shù)金屬支架,特別是不銹鋼支架,由于質(zhì)地較硬,易引起組織增生、肉芽組織形成、組織壞死、潰瘍、穿孔和形成新的狹窄,不適用于需要暫時(shí)性放置的良性食管狹窄。塑料支架多為內(nèi)嵌硅膜的支架,其發(fā)生組織增生及形成新狹窄的幾率降低,但是其移位率比金屬支架明顯增高。隨著生物可降解材料的發(fā)明和組織工程學(xué)的應(yīng)用,人們?yōu)榱私鉀Q支架引起的組織增生或移位時(shí)不易取出的弊端,發(fā)明了生物可降解支架。此類支架由聚乙交酯等化合物構(gòu)成,其分子中的酯鍵可水解斷裂,從而發(fā)生降解無需內(nèi)鏡下取出。但是,單純使用生物可降解材料制成的支架其徑向支撐力無法與常規(guī)支架相比,往往達(dá)不到擴(kuò)張食管的效果。暫時(shí)性支架放置的理想狀態(tài)是能夠持續(xù)發(fā)揮支架擴(kuò)張作用、重塑食道形態(tài)、維持食道通暢性,在狹窄部位被撐開定型后能夠方便取出。目前臨床上支架取出方式,均采用強(qiáng)行拉出。由于支架的徑向支撐力的存在,常導(dǎo)致支架取出困難,且易導(dǎo)致組織損傷,甚至腔道破裂。因此,研發(fā)一種簡便易取出的支架勢在必行!為了解決支架取出的“暴力”問題,我們通過力學(xué)原理,自主設(shè)計(jì)了能消除支架徑向支撐力的生物可降解型和自膨脹金屬分片型支架,其不僅能保持常規(guī)金屬支架的良好的徑向支撐力,而且還解決了常規(guī)支架因徑向支撐力而取出困難的問題。另外,生物可降解型支架能在預(yù)計(jì)時(shí)間內(nèi)自行分解成片,無需內(nèi)鏡下取出。本研究的目的在于研制上述易于取出的兩種支架,并驗(yàn)證其實(shí)用性和可行性。第一部分生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架的設(shè)計(jì)及制作研究目的1.在保證支架持續(xù)擴(kuò)張和維持食道通暢的前提下,設(shè)計(jì)分片支架以方便內(nèi)鏡下取出；2.制作生物可降解縫線并驗(yàn)證其降解性能；3.制作生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片型食管支架(生物可降解型支架)和自膨脹金屬分片型食管支架。研究內(nèi)容及方法1.本支架的設(shè)計(jì)特點(diǎn)在于：①本支架由三片鎳鈦記憶合金絲編織而成的具有一定弧度的網(wǎng)片組成；②各鎳鈦合金網(wǎng)片之間用縫線連接在一起；③自膨脹金屬分片型食管支架的縫線采用不可吸收的外科手術(shù)線連接,生物可降解型支架的縫線采用生物可降解材料制作；④根據(jù)生物可降解材料配料的比例,控制其降解時(shí)間,制作適合用于食管良性狹窄的縫線；⑤支架為全覆膜支架。2.支架的制作：采用鎳鈦記憶合金絲在金屬模具上纏繞編織,再放入高溫箱式電爐內(nèi)加熱定型,從模具取下后就形成了所編織的金屬絲網(wǎng)片。熱處理合金絲網(wǎng)片使其定形并具有記憶性。制備支架涂膜專用偶聯(lián)劑,以石油醚溶解成型醫(yī)用硅橡膠制備硅膠溶液,將編織片浸入硅膠溶液中均勻涂覆。支架涂膜編織片的縫合連接采用兩種縫合方式,一種為可拆卸方式,縫合過程采用砝碼重力進(jìn)行調(diào)整；另一種為生物可降解縫線連接。3.生物可降解絲線的合成：首先以L-乳酸、D,L-乳酸和羥基乙酸為原料分別合成L-丙交酯；然后經(jīng)開環(huán)聚合制備聚(L-乳酸)(PLLA)和聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLGA)。對(duì)制作成的生物可降解縫線進(jìn)行造粒、拉絲處理。4.采用紅外光譜、核磁共振譜、凝膠滲透色譜、熱能分析和計(jì)算特性黏數(shù)測試合成的生物可降解材料的結(jié)構(gòu)表征和性能。5.觀察生物可降解縫線在0-8周時(shí)間內(nèi)的外觀及形貌,測量不同時(shí)間其pH值和質(zhì)量損失,計(jì)算其特性粘度并測定其抗張強(qiáng)度、熱性能、結(jié)晶度及取向度。結(jié)果1.分片支架網(wǎng)片制作：制作弧形鎳鈦記憶合金編織的網(wǎng)片,其外表面光滑、無毛刺、無棱角及凹陷。2.生物可降解材料的合成：紅外光譜、核磁共振譜均證明絲線結(jié)構(gòu)中存在甲基、亞甲基、次甲基和酯等。PLLA的熔點(diǎn)為183.9℃,PLGA的熔點(diǎn)為199.7℃,表明PLLA和PLGA均為結(jié)晶態(tài)聚合物。對(duì)PLLA及PLGA熔融造粒后測試得粒料的分子量及其分布與原料相比無明顯變化,表明造粒工藝對(duì)聚合物分子量及分布無顯著影響。在拉絲機(jī)溫度125℃,拉伸速度5m/min的條件下,以4倍拉伸倍數(shù)對(duì)PLLA或PLGA進(jìn)行拉絲,達(dá)到最佳力學(xué)效能。3.生物可降解縫線的降解性能：PLLA絲線降解1-8周后的外觀與0周的比較,肉眼觀察,無明顯變化。PLGA絲線降解5-7周的樣品表面均變得粗糙、松散,降解8周的樣品失去原有的纖維結(jié)構(gòu),變成碎段或粉末。4.應(yīng)用外科縫線編織網(wǎng)片,制作自膨脹金屬分片型食管支架,應(yīng)用PLGA絲線編織網(wǎng)片,制作生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片型食管支架(生物可降解型支架)。支架鎳鈦合金絲線為Φ0.13mm,支架外徑1 Omm±0.5mm,長度30mm±5mm。編織片熱處理工藝溫度55℃、處理時(shí)間為25分鐘。硅膠涂膜溫度為120℃,干燥時(shí)間1小時(shí)。物理性能所示：支架柔順性、徑向壓縮比、徑向支撐力均符合設(shè)計(jì)要求。第二部分生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究研究目的1.比較自膨脹金屬分片型支架和常規(guī)支架在動(dòng)物良性食管狹窄模型中的應(yīng)用情況和取出情況。2.研究生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片(生物可降解型)支架的體外降解情況和徑向支撐力的變化。3.比較生物可降解型支架和常規(guī)支架在動(dòng)物良性食管狹窄模型中的應(yīng)用情況和分解情況。研究方法1.建立良性食管狹窄的動(dòng)物模型。2.內(nèi)鏡下置入食管支架。3.內(nèi)鏡下取出食管支架。4.對(duì)生物可降解型支架體外降解過程中的徑向支撐力及縫線的特性粘度、熔點(diǎn)、結(jié)晶性及表面形貌等變化進(jìn)行測試。5.觀察生物可降解型分片支架動(dòng)物體內(nèi)分解情況。6.評(píng)估支架取出率、取出時(shí)間、取出支架相關(guān)并發(fā)癥等情況。結(jié)果1.自膨脹金屬分片型食管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,將建模成功的新西蘭大白兔分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組各15只。實(shí)驗(yàn)組放置自膨脹金屬分片型食管支架,對(duì)照組放置常規(guī)支架。觀察期中剔除死亡及支架移位的新西蘭大白兔。觀察期結(jié)束,實(shí)驗(yàn)組11只新西蘭大白兔支架位置正常,對(duì)照組10只新西蘭大白兔支架位置正常。實(shí)驗(yàn)組中11例支架拆解過程順利,未發(fā)生出血、穿孔、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥,其中9例牽拉支架頂端的手術(shù)縫線,支架解體,順利拉出體外,2例手術(shù)縫線斷裂,夾取縫線斷端,支架解體,順利取出。對(duì)照組6例成功取出,4例失敗(其中1例嚴(yán)重出血影響操作,2例組織嚴(yán)重粘連,1例取出過程中死亡)。實(shí)驗(yàn)組取出成功率為100%；對(duì)照組取出成功率為60%,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。支架取出所需時(shí)間：實(shí)驗(yàn)組平均取出時(shí)間9.18±4.22min,對(duì)照組平均取出時(shí)間17.17±6.55min,實(shí)驗(yàn)組取出時(shí)間明顯短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。支架取出的相關(guān)并發(fā)癥：實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(0%vs.40%,P=0.026),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.生物可降解型支架體外降解實(shí)驗(yàn)中,PLLA縫線連接的支架8周內(nèi)在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)和人工胃液中均無明顯降解。PLGA縫線連接的支架在PBS中6周分解,所測支架徑向支撐力為0；在人工胃液中9周分解,支架徑向支撐力衰減為0；其特性粘度隨時(shí)間線性下降。3.生物可降解型支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,將建模成功的新西蘭大白兔隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組15只。實(shí)驗(yàn)組放置生物可降解型食管支架,對(duì)照組放置常規(guī)支架。觀察8周并記錄。觀察期結(jié)束,實(shí)驗(yàn)組中8例支架自然分解成片,脫落至胃腔。剩余1例支架觀察期內(nèi)未分解,內(nèi)鏡下可見可降解縫線部分?jǐn)嗔?順利取出支架。對(duì)照組中,6只新西蘭大白兔支架位置正常,內(nèi)鏡下取出3例,未取出3例(其中2例出現(xiàn)組織粘連撕裂、1例出現(xiàn)嚴(yán)重出血)。結(jié)論1.生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架是我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原始創(chuàng)新技術(shù)產(chǎn)品。2.自膨脹金屬分片型食管支架由覆膜的鎳鈦記憶合金和外科手術(shù)縫線連接而成,支架的縫線在牽拉后可使支架解體,徑向支撐力消失,內(nèi)鏡下易取出,取出率和對(duì)食道的損傷程度明顯優(yōu)于常規(guī)支架。3.生物可降解型支架由覆膜的鎳鈦記憶合金和PLGA絲線制作而成,PLGA絲線8周可自行分解,分片支架自動(dòng)解體脫落,無需內(nèi)鏡下取出。研究意義良性食管狹窄是消化科常見疾病之一,嚴(yán)重的影響著患者的生活質(zhì)量。尤其是反復(fù)擴(kuò)張無效的難治性良性食管狹窄的患者,短期置入支架可重塑食道形態(tài)、維持食道通暢、緩解吞咽困難和梗阻造成的不適。但是,支架的取出一直是困擾臨床醫(yī)生的難題。由于支架徑向支撐力的存在,常導(dǎo)致支架取出困難,硬性的牽拉,易導(dǎo)致組織損傷,甚至腔道破裂。目前,臨床上還沒有一種食道支架能夠完全改變其形態(tài)并在無張力的狀態(tài)下取出。本實(shí)驗(yàn)研制的自膨脹金屬分片型食管支架既保持了支架的徑向支撐力,使其能夠持續(xù)地發(fā)揮擴(kuò)張的作用；又能在取出時(shí)使支架的徑向支撐力消失,而易于取出。本實(shí)驗(yàn)研制的生物可降解材料連接的自膨脹金屬分片食管支架,不僅具有金屬支架良好的支撐力,又能在一定的時(shí)間內(nèi)自行降解脫落。該兩種食管支架的誕生,將解決臨床上支架取出困難的問題(本支架獲國家發(fā)明專利,并已授權(quán)。專利號(hào)：ZL2011 1 03230099.5)。
【關(guān)鍵詞】：自膨脹金屬分片食道支架 鎳鈦記憶合金 生物可降解材料 食管良性狹窄 動(dòng)物試驗(yàn)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R-332;R571
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-20
• 符號(hào)說明20-21
• 前言21-23
• 第一部分：生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架的設(shè)計(jì)及制作過程23-59
• 材料和方法23-37
• 結(jié)果37-43
• 討論43-49
• 結(jié)論49-50
• 附圖50-57
• 附表57-59
• 第二部分：生物可降解型和自膨脹金屬分片型食管支架動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究59-89
• 實(shí)驗(yàn)一：自膨脹金屬分片型食管支架的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究59-66
• 材料和方法59-64
• 結(jié)果64-66
• 實(shí)驗(yàn)二：生物可降解分片型食管支架的體外及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究66-72
• 材料和方法66-70
• 結(jié)果70-72
• 討論72-78
• 結(jié)論78-79
• 附圖79-86
• 附表86-89
• 參考文獻(xiàn)89-96
• 致謝96-97
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文目錄97-98
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況98-99
• 英文論文199-113
• 英文論文2113-126

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3 劉變英;食管支架的研制現(xiàn)狀及應(yīng)用[J];山西臨床醫(yī)藥;2000年04期

4 莫健蓮;15例食道癌放置食管支架的護(hù)理[J];華夏醫(yī)學(xué);2002年03期

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本文編號(hào)：601720