本文關(guān)鍵詞：兒童心肌病的臨床特點(diǎn)、影像分析及基因突變篩查

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【摘要】：第一部分兒童心肌病的臨床特點(diǎn)目的：心肌病是指合并有心功能不全的心肌疾病,是兒童時(shí)期非常嚴(yán)重的一類疾病。本部分研究擬通過本組兒童心肌病患者的臨床資料分析及預(yù)后隨訪,總結(jié)其臨床特點(diǎn)。方法：收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科近4年來收治的經(jīng)超聲心動(dòng)圖(Echo)及磁共振心臟成像(cMRI)共同診斷的53例兒童心肌病患者的臨床資料,其中包括肥厚型心肌病(HCM)8例、擴(kuò)張型心肌病(DCM)17例、限制型心肌病(RCM)11例、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(EFE)10例、左室心肌致密化不全(LVNC)7例。對(duì)其發(fā)病和臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié),并隨訪預(yù)后情況。結(jié)果：53例心肌病患者發(fā)病年齡為0.2-14歲,平均5.53-±-4.29歲。男性與女性比例為34/19。53例患者中2例HCM和1例LVNC有家族史。臨床表現(xiàn)以活動(dòng)后乏力、氣促、心悸,腹脹、雙下肢和顏面部浮腫伴尿量減少,心率增快、肝臟增大等心功能不全表現(xiàn)為主。4例患兒表現(xiàn)為突發(fā)暈厥,6例患兒有夜間陣發(fā)性呼吸困難,端坐呼吸等表現(xiàn)的急性左心心功能不全發(fā)作。34例DCM、LVNC、EFE患者以心臟收縮功能不全為主,19例HCM、RCM患者以心臟舒張功能不全為主。34例以心臟收縮功能不全為主的心肌病患者,出現(xiàn)心率增快,心臟濁音界擴(kuò)大的比率高于以心臟舒張功能不全為主的心肌病(P0.05),入院時(shí)心功能分級(jí)以Ⅲ、Ⅳ級(jí)心功能不全為主的比率高于以心臟舒張功能不全的患者(P0.05),其中隨訪29例,時(shí)間6個(gè)月至3年,癥狀消失或減輕,心臟縮小的比率為58.62%。19例以心臟舒張功能不全為主的患者隨訪10例,時(shí)間6個(gè)月至3年,癥狀加重及死亡的比率為70.00%。結(jié)論：本組兒童心肌病患者的發(fā)病年齡較小,男性多于女性,多為散發(fā)病例,以DCM所占比例最高,臨床以心功能不全表現(xiàn)為主,其中以心臟收縮功能不全為主的心肌病患者,表現(xiàn)重,預(yù)后相對(duì)較好。以心臟舒張功能不全為主的心肌病患者,表現(xiàn)較輕,預(yù)后較差。第二部分磁共振心臟成像在兒童心肌病診斷及心功能評(píng)價(jià)中的臨床價(jià)值目的：探討Echo及cMRI技術(shù)在兒童心肌病診斷及心功能評(píng)價(jià)中的臨床價(jià)值。方法：53例兒童心肌病患者作為病例組,22例健康志愿者作為正常對(duì)照組,對(duì)病例組及對(duì)照組行Echo和cMRI檢查,并按紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例組進(jìn)行分級(jí)。比較兩種檢查方法在顯示心肌病特征性的形態(tài)變化中的優(yōu)勢(shì)和測(cè)量所得心功能指標(biāo)的差異,包括左室舒張末期容積(EDV)、左室收縮末期容積(ESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、左室短軸縮短率(FS)、高峰充盈率(PFR)、快速充盈期與心房收縮期二尖瓣口血液比(E/A)、等容舒張時(shí)間(IVRT),并分別與臨床心功能分級(jí)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果:cMRI能精確清晰的顯示整個(gè)心臟的解剖結(jié)構(gòu),提供高分辨率的圖像信息,延遲增強(qiáng)可以提示心肌纖維化,較Echo有明顯優(yōu)勢(shì)。cMRI三維容積測(cè)量法測(cè)量心功能不受心腔形狀、大小的影響,較Echo準(zhǔn)確可靠。病例組和對(duì)照組cMRI測(cè)得的心功能指標(biāo)中EDV、ESV、 EF、FS低于Echo檢測(cè)值(P0.05)。Echo和cMRI測(cè)得的反映心臟收縮功能的指標(biāo)EF、FS與臨床心功能分級(jí)均具備相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)分別為-0.577,-0.596,-0.583,-0.503)；cMRI測(cè)得的反映心臟舒張功能的指標(biāo)PFR與臨床心功能分級(jí)具備相關(guān)性(r=-0.477),而Echo測(cè)得的反映心臟舒張功能的指標(biāo)E/A、IVRT與臨床心功能分級(jí)不具備相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)分別為0.086,-0.057)。病例組中34例DCM、LVNC、EFE患者cMRI測(cè)得的EDV、ESV、EF、FS與正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),以心臟收縮功能不全為主。19例HCM、RCM患者cMRI測(cè)得的PFR、EDV與正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),以心臟舒張功能不全為主。結(jié)論:cMRI在顯示心肌病特征性的形態(tài)變化方面較Echo更有優(yōu)勢(shì),檢測(cè)心功能更為準(zhǔn)確、可靠,與NYHA臨床心功能分級(jí)的相關(guān)性更好,對(duì)兒童心肌病的診斷及心功能評(píng)價(jià)具有很高的臨床實(shí)用價(jià)值。第三部分心肌病的基因突變篩查目的：篩查本組心肌病患者的相關(guān)致病基因,與國(guó)外報(bào)道的不同種族的基因突變位點(diǎn)進(jìn)行比較,以發(fā)現(xiàn)本組兒童心肌病的致病基因特點(diǎn)。方法：采集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科近4年來收治的35例確診為心肌病患兒的外周靜脈血標(biāo)本,其中男性22例,女性13例,以20例健康志愿者作為對(duì)照組,提取基因組DNA。選取病例組35例樣本中DCM、HCM、RCM患者各2例共6例無血緣關(guān)系的先證者,對(duì)編碼肌節(jié)蛋白基因包括p肌球蛋白重鏈基因MYH7,肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因MYBPC3,心臟肌鈣蛋白T基因TNNT2,心臟肌鈣蛋白I基因TNNI3,α-原肌球蛋白1基因TPMI,肌球蛋白輕鏈2基因MYL2,肌球蛋白輕鏈3基因MYL3,α肌動(dòng)蛋白基因ACTC1,編碼Z盤蛋白基因(T帽蛋白基因TCAP),編碼細(xì)胞支架蛋白基因(tafazzin蛋白基因TAZ),編碼核膜蛋白基因(核纖層蛋白基因LMNA)共11個(gè)基因的基因編碼序列采用Sanger雙脫氧鏈終止法進(jìn)行直接測(cè)序。篩選出的突變位點(diǎn)在病例組35例樣本中的剩余29例樣本及對(duì)照組20例樣本中進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果：基因測(cè)序結(jié)果在1例HCM和1例RCM患者中,MYH7的編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)1個(gè)已知的錯(cuò)義突變位點(diǎn)(A26V, rs 186964570 CT),位于第4號(hào)外顯子,所編碼的氨基酸由原來的丙氨酸(Ala)變成了纈氨酸(Val)。在2例HCM、2例RCM和1例DCM患者中,TNNT2的編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)1個(gè)已知的同義突變位點(diǎn)(I106I, rs3729547 CT),位于TNNT2第10號(hào)外顯子,所編碼的氨基酸不變,仍然為異亮氨酸(Ile)。在1例RCM患者中,TNNT2的編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)1個(gè)已知的錯(cuò)義突變位點(diǎn)(K260R, rs3730238 AG),位于TNNT2第14號(hào)外顯子,所編碼的氨基酸由原來的賴氨酸(Lys)變成了精氨酸(Arg)。其中已知的2個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)在目前報(bào)道的功能研究中認(rèn)為其可能為良性突變。在HCM、DCM、RCM各2例患者中,TPM1和MYBPC3的編碼區(qū)分別發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知的同義突變位點(diǎn),分別位于第4號(hào)和第19號(hào)外顯子,沒有造成氨基酸序列的改變；在TNNI3的編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知的錯(cuò)義突變位點(diǎn)(K50Q,AC),位于第4號(hào)外顯子,所編碼的氨基酸由原來的Lys變成了谷氨酰胺(Gln)；在ACTC1的編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知的錯(cuò)義突變位點(diǎn)(A206G,CG),位于第5號(hào)外顯子,所編碼的氨基酸由原來的Ala變成了甘氨酸(Gly)。在病例組35例樣本中剩余的29例樣本及對(duì)照組20例樣本中檢測(cè)這2個(gè)未知的錯(cuò)義突變位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)所有樣本均存在該位點(diǎn)的突變,證明其為SNP位點(diǎn)。結(jié)論：本組病例篩選出已知的2個(gè)錯(cuò)義突變和1個(gè)同義突變位點(diǎn)位于MYH7, TNNT2,未知的2個(gè)同義突變和2個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)位于TPM1, MYBPC3, TNNI3和ACTC1,均位于編碼肌節(jié)蛋白基因,是目前兒童心肌病報(bào)道較多的相關(guān)致病基因。而相同的基因突變位點(diǎn)出現(xiàn)在不同的臨床表型,提示臨床表型的確定存在著復(fù)雜的基因修飾。
【關(guān)鍵詞】：兒童 心肌病 心功能不全 兒童 心肌病 心功能分級(jí) 磁共振心臟成像 超聲心動(dòng)圖 兒童 心肌病 基因突變 同義突變 錯(cuò)義突變
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R725.4
【目錄】：

• 符號(hào)說明5-6
• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-21
• 前言21-23
• 第一部分 兒童心肌病的臨床特點(diǎn)23-30
• 1 材料與方法23-25
• 2 結(jié)果25-27
• 3 討論27-29
• 4 結(jié)論29-30
• 第二部分 磁共振心臟成像在兒童心肌病診斷及心功能評(píng)價(jià)中的臨床價(jià)值30-43
• 1 材料與方法30-31
• 2 結(jié)果31-40
• 3 討論40-41
• 4 結(jié)論41-43
• 第三部分 心肌病的基因突變篩查43-56
• 1 材料與方法43-48
• 2 結(jié)果48-53
• 3 討論53-55
• 4 結(jié)論55-56
• 全文總結(jié)56-58
• 參考文獻(xiàn)58-65
• 文獻(xiàn)綜述65-76
• 參考文獻(xiàn)70-76
• 致謝76-78
• 博士期間發(fā)表的論文78

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