本文關(guān)鍵詞：TIPE2蛋白調(diào)控細胞增殖和炎癥的機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：TIPE2,腫瘤壞死因子α誘導蛋白8-2型(Tumor necrosis factor-a-induced protein 8 like 2, TNFAIP8L2),是一個免疫負調(diào)控因子,選擇性地表達于胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等免疫器官及炎癥組織,對抑制炎癥發(fā)生、維持免疫穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵性作用。TIPE2不僅是一個重要的抗炎蛋白,而且是一個有潛力的腫瘤抑制因子,其過表達可以誘導細胞凋亡并抑制Ras介導的腫瘤形成。TIPE2抑炎、抗腫瘤功能的實現(xiàn)主要依賴于Ras、Rac信號通路。TIPE2表達異常與多種疾病的發(fā)生有關(guān)。我們實驗室前期對動脈粥樣化(Atherosclerosis, AS)發(fā)生機制的研究結(jié)果提示,TIPE2可能通過調(diào)控血管重構(gòu)參與血管增生性疾病的發(fā)生,而且可以通過負調(diào)控巨噬細胞功能參與炎癥的發(fā)生。為此,本項目一方面以血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)增殖介導的血管重構(gòu)為切入點,系統(tǒng)研究TIPE2在血管術(shù)后再狹窄(Restenosis)中的作用及其機制,另一方面以炎癥角度探討TIPE2通過調(diào)控巨噬細胞精氨酸代謝抑制炎癥的分子機制。研究目的1.探討TIPE2蛋白在Restenosis發(fā)生發(fā)展中的作用及分子機制；2.研究TIPE2調(diào)節(jié)精氨酸代謝抑制炎癥的分子機制。研究方法一、TIPE2蛋白調(diào)控Restenosis的機制研究1. TIPE2對小鼠Restenosis發(fā)生發(fā)展的作用研究1.1 Retenosis小鼠模型構(gòu)建8-10周齡的SPF級WT (C56BL/6J, B6)和TIPE2-/-小鼠(B6背景)被施以左側(cè)頸動脈完全結(jié)扎手術(shù),構(gòu)建損傷引起的Restenosis小鼠模型。損傷后第7、14、21天處死小鼠,取小鼠雙側(cè)頸動脈,4%多聚甲醛固定后制作5μm冰凍切片,通過HE、EDU (5-ethynyl-2'-deoxyuridine)染色等試驗檢測TIPE2基因缺陷對小鼠VSMCs增殖及Restenosis發(fā)生發(fā)展的影響。1.2 TIPE2重組腺病毒感染實驗8-10周齡的SPF級WT小鼠被施以左側(cè)頸動脈完全結(jié)扎手術(shù),同時用1×109pfu的TIPE2重組腺病毒局部感染,對照組則給以同劑量GFP腺病毒處理。術(shù)后第21天通過尾靜脈再次注射同劑量病毒。第42天處死小鼠并取雙側(cè)頸動脈,通過HE染色分析TIPE2過表達對小鼠Restenosis的治療效果。1.3 HE染色及分析冰凍切片HE染色后拍照,Image Pro Plus 6軟件分析新生內(nèi)膜面積、內(nèi)膜／中膜比,以此評價術(shù)后再狹窄程度。1.4 EDU摻入實驗Restenosis模型小鼠腹腔注射EDU (500μg/100g體重),12小時后處死小鼠,取頸動脈經(jīng)4%多聚甲醛固定后OCT包埋,制作5μm厚冰凍切片。染色后統(tǒng)計EDU陽性細胞,分析VSMCs體內(nèi)增殖情況。1.5 TUNEL染色WT、TIPE2-/-小鼠損傷第7天的頸動脈切片通過TUNEL染色后統(tǒng)計分析血管TUNEL陽性細胞百分比,研究TIPE2對Restenosis模型小鼠體內(nèi)VSMCs凋亡的影響。2. TIPE2調(diào)控Restenosis形成的機制研究2.1小鼠原代VSMCs培養(yǎng)分離8-10周齡的SPF級WT或T1PE2-/-小鼠腹主動脈及頸動脈,預冷PBS充分清洗后采用Ⅰ型膠原酶和Ⅲ型彈力蛋白酶聯(lián)合消化方法分離細胞,培養(yǎng)于高糖DMEM培養(yǎng)基(含15%FBS)中。平滑肌細胞分化標記基因SM-a-actin (SMαA)作為鑒定指標,流式細胞術(shù)分析鑒定后,純度大于95%的3-8代細胞用于本課題實驗研究。2.2 TIPE2調(diào)控VSMCs增殖、細胞周期分布的研究分別用CCK-8和流式細胞術(shù)檢測TIPE2缺失或過表達對PDGF誘導的VSMCs增殖、細胞周期分布的影響；進一步利用realtime PCR、western blot等技術(shù)檢測細胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin D3的表達變化。2.3 TIPE2調(diào)控VSMCs增殖的機制研究通過Western blot、免疫熒光等方法檢測TIPE2對PDGF誘導的STAT3、 ERK1/2活化以及STAT3核轉(zhuǎn)位的調(diào)控作用,進一步利用STAT3、ERK1/2特異性抑制劑Stattic、PD98059處理WT及TIPE2-/- VSMCs, realtime PCR檢測細胞周期蛋白Cyclin D1、Cyclin D3的表達變化,以此驗證TIPE2是否通過STAT3、ERK1/2信號通路調(diào)控VSMCs細胞的增殖。2.4 TIPE2調(diào)控STAT3、ERK1/2信號通路的機制探討首先通過PBD Pull-Down技術(shù)研究TIPE2缺失或過表達對Rac1活化的影響；進一步利用Rac 1特異性抑制劑NSC23766以及小干擾RNA處理細胞,檢測STAT3、ERK1/2磷酸化水平及STAT3在細胞核的募集程度,以此驗證TIPE2是否通過Rac1調(diào)控STAT3、ERK1/2信號通路活化以及STAT3活化后的核轉(zhuǎn)位過程。二、TIPE2蛋白調(diào)控巨噬細胞精氨酸代謝的研究1.巨噬細胞除菌功能檢測取對數(shù)生長期的Eco.li (DH5α)感染W(wǎng)T或jIPE2-/-小鼠腹腔巨噬細胞30min,洗去游離細菌后細胞用iNOS抑制劑1400w(100 μM)處理2 h；1400w處理前后的細菌活力通過集落形成單位(colony forming unit, CFU)進行分析,并以此計算巨噬細胞對Eco.li的殺傷率。2. TIPE2穩(wěn)定表達細胞株構(gòu)建Raw264.7細胞分別轉(zhuǎn)染TIPE2-pRK5或?qū)φ召|(zhì)粒,48h后開始加500 mg/mLG418進行篩選。14天后,分離抗性克隆并于DMEM完全培養(yǎng)基(含10%FBS,200μg/mL G418)培養(yǎng)、擴增。3.腹腔巨噬細胞分離培養(yǎng)8-10周齡的SPF級WT、TIPE2-/-小鼠腹腔注射1 mL濃度為6%的無菌淀粉溶液；72 h后頸椎斷裂法處死小鼠,于超凈臺內(nèi)用10mL DMEM培養(yǎng)基或者PBS沖洗小鼠腹腔；離心腹腔淋洗液、收集細胞,重懸至合適密度后鋪于細胞培養(yǎng)板；4h后換液,去除未貼壁細胞。貼壁細胞即為腹腔巨噬細胞。4.細胞處理WT、TIPE2-/-腹腔巨噬細胞或Raw264.7巨噬細胞以適當密度鋪板,過夜培養(yǎng)后100ng/mL LPS刺激,根據(jù)不同檢測要求確定刺激時間,具體如下：a)LPS刺激Oh、2h、4h或6 h,收細胞抽提總RNA,逆轉(zhuǎn)錄后realtime PCR檢測iNOS、arginase的表達；b)LPS刺激24 h后收上清,檢測NO及尿素氮水平；收細胞抽提總蛋白,用western blot檢測iNOS表達變化；c) LPS刺激0 min、15 min、30 min、60 min或120 min,收細胞抽提總蛋白,western blot檢測NF-κB及MAPK的活化情況。5.小鼠模型構(gòu)建及分析8-10周齡的SPF級WT、TIPE2-/-小鼠按1.5 mg/kg體重的劑量腹腔注射LPS,分別于0h、3h或24 h采血,收取肝、肺組織；血清用于NO、尿素等測定,肝肺組織通過reltime PCR、western blot檢測iNOS、arginase Ⅰ及arginase Ⅱ的表達。研究結(jié)果1. TIPE2蛋白抑制實驗性Retenosis的發(fā)展1.1 TIPE2抑制損傷引起的Restenosis發(fā)展兩種基因型Restenosis模型小鼠頸動脈切片后經(jīng)HE染色,軟件分析新生內(nèi)膜面積(Neointima area, NIA)、內(nèi)膜與中膜厚度比(Intima/Media, I/M)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2缺失顯著促進損傷引起的血管再狹窄。損傷后第14天,基因缺陷導致的疾病進展差異開始體現(xiàn),TIPE2-/-小鼠NIA、I/M值分別是WT小鼠的1.9倍、1.8倍。第21天,差異進一步擴大。TIPE2-/-小鼠的NIA由14天的1.9倍上調(diào)至3.4倍,而I/M值更是擴大到WT小鼠的4.7倍。TIPE2過表達顯著抑制損傷引起的血管術(shù)后再狹窄。血管損傷6周時,TIPE2過表達組的NIA及I/M值分別為19.36±2.905×103μm2、0.8888±0.1374,顯著低于對照組的37.78±2.402×103μm2、1.88510.1794。這些結(jié)果說明TIPE2可以抑制小鼠Restenosis的發(fā)生發(fā)展。1.2 TIPE2不影響VSMCs凋亡但抑制損傷引起的細胞增殖利用EDU體內(nèi)標記技術(shù)、TUNEL染色檢測WT、TIPE2-/-模型小鼠的VSMCs增殖、凋亡情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2缺失促進VSMCs增殖,但對細胞凋亡沒有明顯影響。損傷后第7天,TIPE2缺失組的血管中膜EDU陽性細胞率顯著高于WT組(TIPE2-/- vs.WT,21.69±2.639% vs.9.58±1.625%, P=0.0175),而TUNEL陽性細胞率則與WT組沒有顯著性差異(TIPE2-/- vs. WT,5.77±1.925% vs. 6.03±1.310%,P=0.9136),提示TIPE2主要通過調(diào)控VSMC增殖抑制Restenosis的發(fā)生發(fā)展。1.3損傷及PDGF-BB刺激顯著上調(diào)VSMCs的TIPE2表達PDGF-BB刺激原代培養(yǎng)的VSMCs可以顯著上調(diào)TIPE2 mRNA及蛋白表達。與此相似,損傷后第7天、14天,WT模型小鼠的血管中膜TIPE2表達水平均有不同程度的上調(diào),但第14天的表達強度低于第7天,總體上呈現(xiàn)升高后逐漸恢復的趨勢。1.4 TIPE2通過調(diào)控Cyclin D1、Cyclin D3的表達抑制VSMCs增殖體外利用PDGF-BB刺激WT、TIPE2-/- VSMCs,分析細胞周期分布。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TIPE2缺失加快細胞從Go/G1期向S期轉(zhuǎn)換,并伴隨著Cyclin D1、CyclinD3的上調(diào)。而TIPE2過表達則顯著下調(diào)D型周期蛋白表達及細胞周期轉(zhuǎn)換效率,從而抑制細胞增殖。TIPE2 R24A突變體(該突變體基本喪失與Rac1結(jié)合能力)對細胞周期蛋白及周期轉(zhuǎn)換均沒有明顯影響,提示TIPE2對細胞增殖的調(diào)控可能依賴于Rac1信號通路。1.5 TIPE2通過抑制Racl-STAT3、Racl-ERK信號通路調(diào)控VSMCs增殖比較Rac1、STAT3及ERK信號分子在WT及TIPE2-/-VSMCs的活化水平差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2缺失顯著增強Racl、STAT3以及ERK的活化,而TIPE2過表達則結(jié)果相反。此外,Rac1抑制劑NSC23766抑制Rac1的活性后,TIPE2對STAT3及ERK1/2的抑制作用消失,聯(lián)合應用STAT3、ERK1/2抑制劑處理VSMCs, TIPE2缺陷導致的Cyclin D1、Cyclin D3表達上調(diào)現(xiàn)象消失,說明TIPE2主要通過Racl-STAT3、Racl-ERK信號通路調(diào)控VSMCs增殖。1.6 TIPE2調(diào)控STAT3活化后核轉(zhuǎn)位的機制TIPE2可以抑制STAT3活化,TIPE2基因缺失顯著促進STAT3在細胞核內(nèi)的募集。進一步利用活化突變體STAT3-C過表達的HEK293細胞以及WT VSMCs研究TIPE2是否對活化后STAT3入核過程具有直接調(diào)控作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2及Rac1抑制劑能夠顯著抑制STAT3-C的入核,且TIPE2的抑制作用能夠被Racl-Q61L (Racl活化突變體)消除,說明TIPE2以Rac1依賴方式調(diào)控STAT3的核轉(zhuǎn)位過程。2. TIPE2通過調(diào)控巨噬細胞精氨酸代謝抑制炎癥反應2.1 TIPE2基因缺失增強NO介導的抗菌作用與WT相比,TIPE2-/-腹腔巨噬細胞具有更強的抗菌功能(殺菌率：TIPE2-/-vs. WT,68.57±4.234%vs.46.53±4.347%, P=0.0221),而iNOS抑制劑1400w處理能顯著縮小兩者的差距(TIPE2-/- vs. WT,51.93±3.726%vs.36.87±5.095%, P=0.0378),說明TIPE2缺失促進NO介導的殺菌作用。2.2 TIPE2過表達降低Raw264.7巨噬細胞的iNOS水平,同時促進精氨酸酶的表達巨噬細胞中NO的產(chǎn)生主要依賴于iNOS。為了研究TIPE2是否調(diào)控iNOS表達,我們構(gòu)建了穩(wěn)定表達TIPE2的Raw264.7巨噬細胞系,LPS刺激后檢測iNOS表達變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TIPE2過表達抑制LPS誘導的iNOS表達,同時顯著上調(diào)精氨酸酶Ⅰ(Arginase I,ARG1)的mRNA水平,而對精氨酸酶Ⅱ (Arginase Ⅱ,(ARG2)則沒有明顯的影響。這些結(jié)果提示,TIPE2可能通過調(diào)控iNOS與ARG1的表達水平,影響精氨酸代謝途徑的轉(zhuǎn)換。2.3 TIPE2過表達抑制Raw264.7巨噬細胞NO、但促進尿素(Urea)的產(chǎn)生Arginase與iNOS均以精氨酸(Arginine)為底物,在精氨酸代謝上互為競爭關(guān)系。為了證明TIPE2調(diào)節(jié)iNOS及ARG表達水平確實改變了巨噬細胞在精氨酸代謝上的傾向,我們對這兩個酶的產(chǎn)物進行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TIPE2過表達細胞的尿素水平比對照組高,而NO水平則顯著低于對照組,說明TIPE2過表達調(diào)控Raw264.7巨噬細胞的精氨酸代謝途徑選擇傾向,導致精氨酸代謝從iNOS途徑轉(zhuǎn)向arginase途徑。2.4 TIPE2缺失促使巨噬細胞精氨酸代謝從iNOS向arginase途徑轉(zhuǎn)換進一步利用TIPE2缺陷的巨噬細胞反向驗證TIPE2調(diào)控精氨酸代謝的功能,發(fā)現(xiàn),LPS刺激后TIPE2-/-巨噬細胞iNOS表達水平、NO水平顯著高于WT細胞；而ARGI mRNA及尿素水平則顯著低于對照組。該結(jié)果從功能缺失的角度進一步驗證TIPE2改變巨噬細胞精氨酸代謝傾向的功能。2.5 TIPE2缺陷促進小鼠體內(nèi)iNOS表達及NO產(chǎn)生利用敗血癥模型小鼠體內(nèi)驗證TIPE2調(diào)控精氨酸代謝的功能,發(fā)現(xiàn)LPS刺激后,TIPE2缺陷小鼠肝、肺組織的iNOS mRNA及蛋白水平顯著高于WT小鼠,其血清NO也比WT小鼠高：相應的,TIPE2-/-小鼠肝、肺組織里的ARG1的表達水平則比WT小鼠低。2.6 TIPE2缺陷促進小鼠巨噬細胞NF-KB.JNK及p38信號通路的活化文獻報道,NF-κB、MAPK信號通路是LPS上調(diào)巨噬細胞iNOS表達重要機制。因此,我們檢測了WT、TIPE2-/-小鼠腹腔巨噬細胞中LPS誘導的通路活化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),TIPE2缺失后IκB的磷酸化水平及降解程度均顯著提高,JNK及p38磷酸化水平也明顯提高,而ERK1/2活化僅有微弱的增強。該結(jié)果提示TIPE2可能主要通過NF-κB、JNK及p38信號通路抑制iNOS表達及其介導的炎癥反應。結(jié)論1.TIPE2通過抑制VSMCs增殖抗實驗性Restenosis.TIPE2抑制Racl導致下游ERK1/2以及STAT3活化、入核等過程受阻是TIPE2抑制VSMCs增殖、抵抗Restenosis的主要分子機制。2.TIPE2抑制LPS引起的iNOS上調(diào),使巨噬細胞中精氨酸優(yōu)先代謝為尿素,從而發(fā)揮抗炎作用。創(chuàng)新點及意義1.首次系統(tǒng)研究TIPE2在Restenosis中的作用,提出TIPE2對STAT3活化及核轉(zhuǎn)位的調(diào)控作用是抗Restenosis的主要分子機制；2.初步探討TIPE2作為疾病治療靶點的可行性,為以VSMCs增生為病理基礎(chǔ)的相關(guān)疾病的臨床干預提供了新的靶點；3.提出TIPE2調(diào)控精氨酸代謝抗炎的新機制。
【關(guān)鍵詞】：血管術(shù)后再狹窄 VSMCs TNFAIP8L2(TIPE2) 精氨酸代謝 炎癥
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R392
【目錄】：

• 中文摘要6-14
• Abstract14-25
• 縮寫說明25-27
• 第一節(jié) TIPE2蛋白調(diào)控血管平滑肌細胞增殖及血管術(shù)后再狹窄的機制研究27-62
• 前言27-33
• 材料與方法33-51
• 研究結(jié)果51-57
• 討論57-62
• 第二節(jié) TIPE2蛋白調(diào)控巨噬細胞精氨酸代謝的研究62-75
• 前言62-65
• 材料和方法65-69
• 研究結(jié)果69-72
• 討論72-75
• 結(jié)論75-76
• 附圖76-100
• 參考文獻100-111
• 致謝111-112
• 攻讀學位期間發(fā)表論文目錄112-113
• 論文Ⅰ113-147
• 論文Ⅱ147-171
• 附件171

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8 任虹;感染期子宮頸癌U14細胞荷瘤小鼠抑制巨噬細胞CCL5分泌的機制研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

9 李美玲;雙酚A對小鼠腹腔巨噬細胞極化影響的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

10 劉瓊;黃芪多糖影響巨噬細胞向脂肪細胞趨化的作用及機制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學院;2015年

  本文關(guān)鍵詞：TIPE2蛋白調(diào)控細胞增殖和炎癥的機制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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