本文關(guān)鍵詞：用于指導(dǎo)慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分用于指導(dǎo)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型研究研究背景乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染在世界范圍內(nèi)廣泛流行。據(jù)統(tǒng)計,全球約1/3的人口曾經(jīng)或正在感染HBV,其中的慢性感染者約為3.5-4億人。在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者中,HBV的共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)非常難以從肝細胞中完全清除。嚴重的CHB患者可能會發(fā)生肝硬化、肝衰竭(liver failure, LF)及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等并發(fā)癥。研究顯示,大約15%至40%的HBV感染者一生中會發(fā)生嚴重的并發(fā)癥,而每年約有50萬-100萬人死于上述并發(fā)癥�；钴S的HBV復(fù)制是乙型肝炎患者肝臟損害和病情進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因而,慢性HBV感染的首要治療目標是長期而持續(xù)的抑制HBV復(fù)制,以降低病毒的致病性及傳染性。CHB患者的抗病毒治療主要依據(jù)血清HBV DNA水平,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平及肝臟病理損害嚴重程度進行確定。亞太肝臟研究協(xié)會(Asian-Pacific Association for the study of the liver, APASL)的慢性乙型肝炎防治指南指出,HBV DNA≥2000IU/ml且ALT≤2倍正常上限(upper limit of normal, ULN)的HBeAg陰性CHB患者需要進行肝臟病理狀況評估。當(dāng)肝臟病理呈現(xiàn)中重度炎癥和／或纖維化時(G≥2和／或S2)時,該部分患者需進行抗病毒治療。目前,肝穿刺活檢仍為評估肝臟病理狀況的主要手段。然而,其為一種有創(chuàng)的檢查方式,存在一定風(fēng)險。肝穿刺活檢的主要缺點包括操作可重復(fù)性較差,患者依從性欠佳,費用較高,存在一定取樣誤差及不利于動態(tài)監(jiān)測和隨訪等。據(jù)統(tǒng)計,肝穿刺活檢以后,約30%的患者感到疼痛,0.3%的患者發(fā)生出血、氣胸等嚴重并發(fā)癥,0.01%-0.1%的患者甚至發(fā)生死亡。因而,部分患者常常不愿意接受肝穿刺活檢。臨床急需可無創(chuàng)性的評估肝臟病理狀況的新方法。近年來,大量研究者致力于肝臟病理狀況的無創(chuàng)性診斷模型研究,主要可分為影像學(xué)技術(shù)和血清學(xué)指標兩大類。研究顯示,應(yīng)用常規(guī)的血清學(xué)指標建立無創(chuàng)性模型來判斷肝臟的病理狀況方法可行且具有廣闊應(yīng)用前景。然而,截止目前,尚未出現(xiàn)一種經(jīng)過嚴格臨床驗證的、可直接用于指導(dǎo)HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型。目的本研究的主要目的是采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標建立一個無創(chuàng)性模型,用于指導(dǎo)HBeAg陰性CHB患者的抗病毒治療。方法本研究自2009年6月至2013年1月期間連續(xù)入組了301例CHB患者。所有患者均滿足HBeAg陰性,HBV DNA≥2000IU/mL且ALT≤2ULN。所有患者均未曾接受過規(guī)范的抗病毒治療。所有患者均于住院期間進行了經(jīng)皮肝穿刺活檢,并于肝穿刺活檢前采集了各項臨床及血液學(xué)指標。根據(jù)入組時間,將所有研究對象分為兩組：建模組包含了2009年6月至2011年3月期間入院的158例患者。驗證組包含了2011年4月至2013年1月期間入院的143例患者。在建模組中,采用單因素分析得出在輕度肝臟病變(G2且S2)患者和中重度肝臟病變(G≥2和／或S≥2)患者間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異的指標。進一步,將上述指標進行多元logistic回歸分析,以得出中重度肝臟病變的獨立預(yù)測因素,并依此建立無創(chuàng)性診斷模型。在驗證組中,對所得模型進行診斷效能及診斷準確性等方面的驗證。所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用統(tǒng)計軟件SPSS version 16.0 (Chicago, IL, USA)完成。對非正態(tài)分布的數(shù)值變量進行對數(shù)轉(zhuǎn)換以將其轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料。應(yīng)用χ2檢驗用來進行兩組間分類變量的比較。應(yīng)用獨立樣本t檢驗用來進行兩組間數(shù)值變量的比較。將單因素分析得出的變量進行多元logistic回歸分析以構(gòu)建診斷模型。應(yīng)用受試者工作特性曲線下面積(the area under the receiver operating characteristic curve, AUC)來評估模型的診斷效能。應(yīng)用靈敏性、特異性、陽性診斷率(positive predictive value, PPV)、陰性診斷率(negative predictive value, NPV)來評估模型診斷準確性。雙側(cè)P0.05定為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1、在建模組中,單因素分析顯示,年齡、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、血小板(platelet, PLT)和HBV DNA在輕度肝臟病變和中重度肝臟病變患者間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。2、在建模組中,將單因素分析所得出變量進行多元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、AST、HBV DNA、PLT為中重度肝臟病變的獨立預(yù)測因素。據(jù)此建立如下回歸方程：M陰性= 0.049×年齡+2.858 ×Ln(AST)-0.352 ×Logio[HBV DNA]-0.02 × PLT+0.2133、在建模組(t=-9.387,P0.01)、驗證組(t=-7.137,P0.01)及所有患者(t=-11.696,P0.01)中,中重度肝臟病變患者的模型值均明顯高于輕度肝臟病變患者。4、當(dāng)用于預(yù)測HBV DNA≥2000IU/ml且ALT2ULN的HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療時,該模型在建模組中的AUC為0.858[標準誤(standard error, SE) 0.031,95%置信區(qū)間(confidence interval, CI) 0.793-0.908],在驗證組中的AUC為0.843(SE 0.036,95% CI 0.773-0.898),在所有患者中的的AUC為0.850(SE 0.023,95% CI 0.805-0.889).5、分別選取5.16、7.26作為該模型用于預(yù)測HBV DNA≥2000IU/ml且ALT2ULN的HBeAg陰性CHB患者抗病毒治療的診斷截點。當(dāng)選取診斷截點5.16時,該模型在建模組中的靈敏性為94%,NPV為88%；在驗證組中靈敏性為93%,NPV為85%。當(dāng)選取診斷截點7.26時,該模型在建模組中的特異性為92%,PPV為88%；在驗證組中特異性為94%,PPV為92%。6、進一步將所有患者按年齡分類,在年齡≤40歲的196例患者中,該模型的診斷AUC為0.848(SE 0.029,95%CI 0.79-0.90)。在年齡40歲的105例患者中,該模型的診斷AUC為0.821(SE 0.047,95%CI 0.73-0.89) 。7、應(yīng)用該模型時,若患者所得模型值≤5.16,則無需進行抗病毒治療。若患者所得模型值7.26,則需要進行抗病毒治療。只有當(dāng)模型值介于兩個診斷截點(5.16,7.26)之間時,患者才需要進行肝穿刺活檢。因而,無需肝穿刺活檢,該模型在本研究中可為建模組158例患者中的95例(60%),驗證組143例患者中的84例(59%)和所有301例患者中的179例(59%)提供抗病毒治療指導(dǎo)。結(jié)論1、本研究應(yīng)用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標建立了一個無創(chuàng)性模型,用于指導(dǎo)HBeAg陰性CHB患者的抗病毒治療。2、該模型在建模組及驗證組中均具有較高的診斷效能及診斷準確性。3、該模型在不同年齡的患者組中均具有較高的診斷效能。4、該模型可作為肝穿刺活檢的重要補充,應(yīng)用于不愿或不能接受肝穿刺活檢的患者。本研究中,無需肝穿刺活檢,其可為超過半數(shù)的HBeAg陰性CHB患者提供抗病毒治療指導(dǎo)。第二部分 用于指導(dǎo)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型研究研究背景乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染為世界范圍內(nèi)流行狀況最嚴重的健康問題之一,其感染人口超過20億。HBV感染可以導(dǎo)致持續(xù)的肝臟損害。HBV基因組亦可融入宿主基因組內(nèi)而難以完全清除。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者發(fā)生肝硬化、肝衰竭(liver failure, LF)及和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等嚴重并發(fā)癥的幾率很高。研究顯示,8%到20%未經(jīng)規(guī)范治療的CHB患者于5年內(nèi)發(fā)生了肝硬化。未經(jīng)規(guī)范治療的失代償期肝硬化患者預(yù)后非常差,5年生存率僅為14%-35%�？共《局委熆梢猿掷m(xù)抑制HBV復(fù)制,并能延緩甚至阻止CHB進展至肝硬化、HC^ LF等并發(fā)癥。抗病毒治療的指征主要包括血清HBV DNA水平,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平及肝臟病理損害嚴重程度等。根據(jù)亞太肝臟研究協(xié)會(Asian-Pacific Association for the study of the liver, APASL)的慢性乙型肝炎防治指南,HBV DNA≥20,000IU/ml且ALT≤2倍正常上限(upper limit of normal, ULN)的HBeAg陽性CHB患者需要進行肝臟病理狀況評估。如果肝臟病理狀況呈現(xiàn)中重度炎癥(G≥2)和／或中重度纖維化(S≥2),該部分患者需要進行抗病毒治療。當(dāng)前,肝穿刺活檢仍為評估肝臟病理狀況的金標準。然而,很多患者依從性較差,常常不愿接受肝穿刺活檢。肝穿刺活檢為一種有創(chuàng)的檢查方式,價格相對昂貴,并可能導(dǎo)致許多不適和并發(fā)癥。肝穿刺活檢的不足還包括可重復(fù)性較差,存在抽樣誤差和觀察者間及觀察者內(nèi)部的診斷誤差等。因而,臨床需要建立用于評估肝臟病理狀況的新型無創(chuàng)性模型。近年來,肝纖維化及肝硬化的無創(chuàng)性診斷標志物研究為一項研究熱點。直接血清學(xué)指標如透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(procollagen Ⅲ amino-terminal peptide, PⅢNP))、Ⅳ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)、致纖維化細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子pi (transforming growth factor β1, TGF β1)等反映了肝臟細胞外基質(zhì)的沉積和清除過程。盡管上述指標對肝臟硬化的診斷效能較高,它們對早中期肝纖維化的預(yù)測效能較差,且不適用于許多醫(yī)療機構(gòu)。當(dāng)前,由間接血清學(xué)指標所構(gòu)建的用于預(yù)測肝臟纖維化和硬化程度的典型無創(chuàng)性模型主要有Fibrotest、Forn指數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值(aminotransferase to platelet ratio Index, APRI)、哥德堡大學(xué)硬化指數(shù)(Goteborg University Cirrhosis Index, GUCI)和FIB-4等。這類指標價格便宜且具有廣泛的應(yīng)用前景,因而被認為具有潛在的替代肝穿刺活檢的能力。然而,其中的絕大多數(shù)模型是在慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者中建立的,并未在CHB患者中進行嚴格的臨床驗證。目前為止,尚未出現(xiàn)一種專門用于指導(dǎo)HBeAg陽性CHB患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型。目的本研究的主要目的是采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標建立一個無創(chuàng)性模型,用于指導(dǎo)HBeAg陽性CHB患者的抗病毒治療。方法自2009年6月至2013年12月,本研究回顧性的連續(xù)入組了274例HBVDNA≥20,000IU/mL且ALT≤2ULN的HBeAg陽性CHB患者。所有患者均未曾接受過規(guī)范的抗病毒治療。所有患者均接受了經(jīng)皮肝穿刺活檢且均于穿刺活檢前采集了各項臨床及血液學(xué)指標。根據(jù)入組時間,所有患者被分為兩組：建模組包含2009年6月至2011年10月期間入院的141例患者。驗證組中包含2011年11月至2013年12月期間入院的133例患者。在建模組中,采用單因素分析得出了在輕度肝臟病變(G且S2)患者和中重度肝臟病變(G≥2和／或S≥2)患者間存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異的各項指標。進一步,將上述指標進行了多元logistic回歸分析以得出中重度肝臟病變的獨立預(yù)測因素,并依此建立無創(chuàng)性診斷模型。在驗證組中,對所得模型進行診斷效能及診斷準確性等方面進行驗證。所有統(tǒng)計學(xué)分析均采用統(tǒng)計軟件SPSS version 16.0 (Chicago, IL, USA)完成。對非正態(tài)分布的數(shù)值變量進行對數(shù)轉(zhuǎn)換以將其轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料。應(yīng)用χ2檢驗來比較兩組間分類變量之間的差異。應(yīng)用獨立樣本t檢驗來比較兩組間數(shù)值變量之間的差異。應(yīng)用Spearman相關(guān)分析作為單因素分析方法。進一步,將單因素分析得出的變量進行多元logistic回歸分析以構(gòu)建診斷模型。應(yīng)用受試者工作特性曲線下面積(the area under the receiver operating characteristic curve, AUC)來評估模型的診斷效能。應(yīng)用靈敏性、特異性、陽性診斷率(positive predictive value, PPV)、陰性診斷率(negative predictive value, NPV)來評估模型診斷準確性。雙側(cè)P0.05定為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果1、在建模組中,單因素分析顯示,年齡、乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)、白蛋白(albumin, ALB)、白球比例(albumin-globulin ratio, A/G)、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)和血小板(platelet, PLT)等指標在輕度肝臟病變和中重度肝臟病變患者間存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。2、在建模組中,將單因素分析所得變量進行多元logistic回歸分析。經(jīng)過分析顯示,年齡、AST、ALB、PLT為中重度肝臟病變的獨立預(yù)測因素。據(jù)此建立如下回歸方程：M陽性=0.065×年齡+2.185 X Ln(AST)-0.216 X ALB-0.011×PLT+6.0643、在建模組(t=-10.027,P0.01)、驗證組(t=-8.677,P0.01)及所有患者(t=-13.208,P0.01)中,中重度肝臟病變患者的模型值均明顯高于輕度肝臟病變患者。4、當(dāng)用于預(yù)測HBV DNA≥20,000IU/ml且ALT2ULN的HBeAg陽性CHB患者抗病毒治療時,該模型在建模組中的AUC為0.887[標準誤(standard error, SE)0.029,95%置信區(qū)間(confidence interval, CI) 0.822-0.934],在驗證組中的AUC為0.854(SE 0.032,95% CI 0.783-0.909),在所有患者中的的AUC為0.871 (SE 0.021,95% CI 0.825-0.908)。5、分別選取3.52、5.83作為該模型預(yù)測HBV DNA≥20,000IU/ml.且ALT≤2ULN的HBeAg陽性CHB患者抗病毒治療的診斷截點。當(dāng)選取診斷截點3.52時,該模型在建模組中的靈敏性為94%,NPV為90%；在驗證組中靈敏性為94%,NPV為91%。當(dāng)選取診斷截點5.83時,該模型在建模組中的特異性為92%,PPV為88%；在驗證組中特異性為96%,PPV為91%。6、將所有患者按年齡分類以評估該模型在不同年齡組患者中對于抗病毒治療的預(yù)測效能。在年齡≤40歲的180例患者中,該模型的診斷AUC為0.861 (SE 0.028,95%CI 0.802-0.908).在年齡40歲的94例患者中,該模型的診斷AUC為0.864 (SE 0.039,95%CI 0.778-0.926)。此外,我們將所有患者按ALT水平高低分類。在ALT水平1ULN的97例患者中,該模型的診斷AUC為0.827(SE 0.045,95%CI 0.737-0.896)。在ALT水平為1-2ULN的177例患者中,該模型的診斷AUC為0.885(SE 0.025,95%CI 0.829-0.928)。7、應(yīng)用該模型時,所得模型值≤3.52的患者無需進行抗病毒治療。所得模型值5.83的患者需要進行抗病毒治療。只有當(dāng)模型值介于兩個診斷截點(3.52、5.83)之間時,患者才需要接受肝穿刺活檢。本研究中,無需肝穿刺活檢,建模組141例患者中的92例(65%),驗證組133例患者中的80例(60%)和所有274例患者中的172例(63%)可通過該模型來判斷是否需要抗病毒治療。結(jié)論1、本研究采用常規(guī)的臨床及血液學(xué)指標建立一個無創(chuàng)性模型,用于指導(dǎo)HBeAg陽性CHB患者的抗病毒治療。2、該模型在建模組及驗證組中均具有較高的診斷效能及診斷準確性。3、該模型在不同年齡及不同ALT水平的患者組中均具有較高的診斷效能。4、該模型可作為肝穿刺活檢的重要補充,并能幫助一大部分患者避免肝穿刺活檢。它尤其適用于不愿意或不能接受肝穿刺活檢的部分患者。本研究中,無需肝穿刺活檢,該模型可為超過半數(shù)的HBeAg陽性CHB患者提供抗病毒治療指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：HBeAg陰性慢性乙型肝炎 抗病毒治療 無創(chuàng)性模型 肝穿刺活檢 HBeAg陽性慢性乙型肝炎 抗病毒治療 無創(chuàng)性模型 肝穿刺活檢
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R512.62
【目錄】：

• 中文摘要6-14
• 英文摘要14-24
• 符號說明24-26
• 第一部分 用于指導(dǎo)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型研究26-52
• 前言26-29
• 材料和方法29-32
• 結(jié)果32-35
• 討論35-38
• 結(jié)論38-39
• 附圖39-42
• 附表42-47
• 參考文獻47-52
• 第二部分 用于指導(dǎo)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的無創(chuàng)性模型研究52-80
• 前言52-55
• 材料和方法55-57
• 結(jié)果57-60
• 討論60-63
• 結(jié)論63-64
• 附圖64-68
• 附表68-74
• 參考文獻74-80
• 致謝80-81
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄81-84
• 英文文章184-110
• 英文文章2110-138
• 學(xué)位論文評
  
  本文編號：416457
  boshi