本文關(guān)鍵詞：胱抑素C對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測價值研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景和目的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病(DM)主要的微血管病變,是致盲的主要疾病。切實提高DR防治水平對于保護人民的健康具有重要意義,而有效地開展DR的一級預(yù)防和二級預(yù)防是保障防治效果的關(guān)鍵。當前,DR一級預(yù)防、二級預(yù)防的有效開展還存在著諸多困難,主要表現(xiàn)在三個方面：一是,還缺乏地方性、區(qū)域性的DR流行病學(xué)基線資料,比如我地區(qū)(德州市)有關(guān)DR的流行病學(xué)資料幾乎還是空白,這對制定局域性的、針對性更強的DR防治策略難以提供有效的依據(jù)；二是,傳統(tǒng)的DR危險因素(糖尿病病程、血糖控制不良、高血壓、血脂異常),不能充分揭示DM患者罹患DR的風(fēng)險,這提示還存在其他未確定的危險因素,這對于一級預(yù)防的開展非常不利；三是,限于我國糖尿病人口巨大、醫(yī)療資源分布不均衡、DR認知水平低以及DR篩查的投入等現(xiàn)實問題,指南所建議的DR篩查目標難以實現(xiàn)。這導(dǎo)致三個問題亟需解決：一是,逐步建立本地DR流行病學(xué)基線資料；二是,探索獨立于傳統(tǒng)危險因素之外的危險因子；三是,確定有價值的DR預(yù)測因子或者多預(yù)測因子的判別模型,提高DR篩查的針對性。胱抑素C(CysC)是由122個氨基酸組成的13.3KD的非糖基化的堿性蛋白質(zhì),為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員。最近有幾個研究提示,在2型糖尿病(T2DM)患者中Cys C是DR的獨立危險因素并能預(yù)測DR。然而,現(xiàn)存的相關(guān)研究尚不能提供充足的流行病學(xué)依據(jù)來闡釋CysC同DR的相互關(guān)系。本課題基于理論研究和當前流行病學(xué)研究現(xiàn)狀,以T2DM患者為研究對象,旨在通過臨床流行病學(xué)調(diào)查達到以下研究目的：(1)住院T2DM患者DR患病率及認知度;(2)進一步確定CysC是否為獨立于傳統(tǒng)危險因素之外的DR危險因素和預(yù)測因子,探討其可能的機制；(3)評價CysC預(yù)測DR的價值,試圖建立一個有效地DR預(yù)測模型。預(yù)期研究成果的獲得,可為本地區(qū)提供DR的流行病學(xué)基線資料,并通過新的危險／預(yù)測因子的確立及有效預(yù)測模型的建立為2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的一級、二級預(yù)防提供流行病學(xué)防控依據(jù),提高DR的整體防治水平。第一部分：住院2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率及認知度調(diào)查目的：本地區(qū)尚缺乏DR患病率及認知度的相關(guān)基線流行病學(xué)資料,這對于開展DR的有效防治非常不利。本研究旨在通過對本地住院T2DM患者的調(diào)查,了解DR的患病率及認識度,這對于指導(dǎo)本地及周邊地區(qū)開展DR的一級預(yù)防和二級預(yù)防工作具有重要的意義。方法：應(yīng)用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的橫斷面研究。自2012年01月至2013年12月間,以收住德州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)療一組(本人所負責(zé)治療組)治療的T2DM患者450名為研究對象。應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)計的流行病學(xué)調(diào)查表,獲取患者一般資料及對DR的了解情況等。應(yīng)用熒光素眼底血管造影(FFA)診斷DR,并參照2002年國際糖尿病視網(wǎng)膜病變的國際臨床分級標準將DR分類：無糖尿病視網(wǎng)膜病變(NDR)、輕度非增殖期視網(wǎng)膜病變(NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增殖期視網(wǎng)膜病變(PDR)。率的比較采用2x2列表的χ2檢驗。結(jié)果：450名患者中,DR患者共計171人(38.00%),其中輕度NPDR60人(13.33%),中度NPDR51人(11.33%),重度NPDR39人(8.67%),PDR21人(4.67%)。在新診T2DM患者63人中,6人(9.52%)有DR。在非新診387例T2DM患者中,47人(12.14%)曾經(jīng)行眼底篩查。387例非新診T2DM患者中,了解DM可導(dǎo)致視力受損甚至失明的患者共計156(40.31%)人,其中通過醫(yī)生告知為了解渠道的有92(58.97%)人；了解DM可導(dǎo)致DR的98(25.32%)人；了解DM患者需要定期檢查眼底的患者63(6.28%)人；了解眼底光凝術(shù)可有效治療DR的36(9.30%)人。農(nóng)村患者的認知率均顯著低于城鎮(zhèn)患者(P0.05)。在387名非新診T2DM患者中,共計有295(76.23%)人未從醫(yī)生處獲取最基本的DR認知。結(jié)論：本地區(qū)住院T2DM患者DR患病率較高,新診斷T2DM患者也有較高的DR患病率；非新診T2DM患者既往眼底篩查率甚低,距離指南相去甚遠；本地區(qū)住院T2DM患者DR知曉率低,農(nóng)村較城市更低,醫(yī)生在低DR知曉率中負有相當?shù)呢?zé)任。第二部分：胱抑素C是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素和預(yù)測因子目的：第一部分調(diào)查發(fā)現(xiàn),本地區(qū)住院T2DM患者DR患病率為38.00%,其中嚴重DR(重度NPDR或者PDR)達到了13.34%,且NDR發(fā)展成為DR的風(fēng)險巨大。做好DR的一級、二級預(yù)防工作,是減少DR發(fā)生并最大限度減少DR致殘率的有效手段,DR危險因素和預(yù)測因子的研究是一級預(yù)防、二級預(yù)防的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。日益增加的證據(jù)表明,傳統(tǒng)的DR危險因素不能充分揭示糖尿病患者罹患DR的風(fēng)險。本課題基于理論研究和當前流行病學(xué)研究現(xiàn)狀,旨在通過臨床流行病學(xué)調(diào)查,確定CysC是否為獨立于DR傳統(tǒng)危險因素之外的危險因素和預(yù)測因子,并探討其可能的機制。目前CysC同DR的相關(guān)研究甚少,我們的研究將進一步揭示兩者的關(guān)系,并為DR一級、二級預(yù)防水平的提高提供有利的條件。方法：采取以醫(yī)院為基礎(chǔ)的橫斷面研究。按照嚴格的準入標準,選取自2012年01月至2013年12月間收住德州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)療一組治療的T2DM患者450名為研究對象。應(yīng)用專門設(shè)計的流行病學(xué)調(diào)查表,獲取患者的性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病治療狀況、糖尿病家族史、吸煙史、高血壓病史、心腦血管病史等相關(guān)資料。DR的診斷及分類參照第一部分。測定血壓、身高、體重等臨床指標,測定CysC、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、尿白蛋白排泄率(UAE)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、載脂蛋白A1(ApoA1)及載脂蛋白B(ApoB),應(yīng)用改良的MDRD方程計算估計腎小球率過濾(eGFR),計算ApoA1/ApoB、體重指數(shù)(BMI)。應(yīng)用二分類變量的Logistic回歸進行DR危險因素分析,為使參數(shù)的實際意義更加明確,對于連續(xù)性變量,將其按照變量值的大小或者某項標準將其分成幾組并予以賦值,然后將DR相關(guān)變量進行單因素分析,對于在NDR與DR兩組之間有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(P0.05)進入二分類logistic回歸模型。應(yīng)用有序分類變量的logistic回歸,評價相關(guān)因素與DR嚴重等級的關(guān)系(解釋DR的嚴重水平的優(yōu)勢比的變化),先將相關(guān)因素行單因素分析,具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量,以輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR作為因變量,進入回歸分析。結(jié)果：應(yīng)用單因素分析比較性別、年齡、糖尿病病程、高血壓、糖尿病家族史、吸煙史、心腦血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、DBP、HbAlc、BUN、 Scr、高尿酸血癥、eGFR, CysC, UAE、TC、 TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、 ApoB、ApoA1/ApoB等25個變量在NDR/DR兩群的分布,結(jié)果年齡、糖尿病病程、高血壓、心腦血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、HbA1c、BUN、Scr, CysC、高尿酸血癥、eGFR、UAE、TC、TG、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB等20個變量在NDR/DR兩群中有顯著差異(P0.05),將此20個變量為自變量,以NDR/DR為因變量,行二分類變量logistic回歸,結(jié)果糖尿病病程(OR:2.483; 95%CI:1.405-4.388; P=0.002)、HbA1c (OR:2.408; 95%CI:1.371-4.228; P=0.002)、高血壓(OR:3.901; 95%CI:1.257-12.105; P=0.018)、CysC (OR: 2.364; 95%CI:1.300-4.298;P=0.005)、eGFR (OR:2.587; 95%CI:1.336-5.009; P=0.005)、ApoA1/ApoB(OR:0.452; 95%CI:0.244-0.837; P=0.012)進入logistic回歸模型。單因素分析比較年齡、糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、BUN、 Scr、UA、eGFR, CysC、UAE, TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、 ApoA1/ApoB(以上均為連續(xù)性變量),以及性別、高血壓、糖尿病遺傳史、心腦血管病史、胰島素治療、吸煙(以上均為分類變量)等25個相關(guān)變量,結(jié)果年齡、病程、HbA1c、BMI、SBP、BUN、Scr、CysC、eGFR、UAE、糖尿病遺傳史(無/有)、胰島素治療(無/有)等12個變量在輕度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR四群中分布有顯著差異(P0.05),以之為自變量,行4類有序分類變量的logistic回歸,與DR嚴重等級密切相關(guān)的因素有糖尿病病程(P=0.026)HbAlc (P0.001)、CysC (P=0.023)、eGFR (P=0.043).結(jié)論：CysC是T2DM患者DR的獨立危險因素,與DR的發(fā)生及進展關(guān)系密切,并有可能成為DR的敏感預(yù)測因子。CysC與DR的密切關(guān)系可能主要基于(糖尿病腎病)DN同DR的緊密聯(lián)系,其次基于CysC本身對微血管的影響。ApoA1/ApoB在DR的發(fā)生中亦扮演著重要角色。第三部分：胱抑素C對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)測價值目的：第一部分發(fā)現(xiàn),本地區(qū)住院T2DM患者DR患病率較高,認知度甚低,非新診T2DM患者既往眼底篩查率僅12.14%。這提示,探索能夠切實提高DR篩查水平的可行性方案具有現(xiàn)實性、重要性和急迫性。第二部分研究確定了CysC是DR的獨立于傳統(tǒng)危險因素之外的新的危險因素和預(yù)測因子�；诘谝弧⒌诙糠值难芯�,本研究的目的是：進一步評價CysC對DR的預(yù)測價值,并試圖建立個有效的DR預(yù)測模型。對于DR風(fēng)險評估和預(yù)判研究,國內(nèi)外甚少。本研究基于現(xiàn)實需求,其成果對于提高DR二級預(yù)防水平具有重要意義。方法：以第二部分的研究對象、研究方法為基礎(chǔ),應(yīng)用ROC曲線評價CysC對DR、嚴重DR(重度NPDR或者PDR)的預(yù)測價值。應(yīng)用二類判別分析建立DR判別函數(shù)：應(yīng)用SPSS隨機選取標本(Select Case),在450例患者(連續(xù)性編號)中,隨機選取382例(占85.00%,其中NDR為241人,NDR為141人)作為訓(xùn)練樣本,建立判別函數(shù)。剩余68例(占15.00%,其中NDR為38人,DR為≥0人)作為驗證樣本,進行前瞻性誤判概率估計,以二分類logistic回歸發(fā)現(xiàn)的有意義的變量(糖尿病病程、HbAlc、高血壓、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB)為自變量,NDR、DR為因變量,行判別分析并建立判別函數(shù)。以判別函數(shù)為基礎(chǔ),應(yīng)用驗證樣本,采用配對計數(shù)資料的χ2檢驗和K系數(shù)檢驗,驗證判別模型的判別效果。結(jié)果：CysC預(yù)測DR有顯著價值(AUC:0.763, P0.001),最佳診斷切點為1.11mg/L(敏感度：56.00%,特異性：83.90%)；CysC對嚴重DR(重度NPDR或者PDR)有顯著診斷價值(AUC:0.821, P0.001),最佳診斷切點為1.23mg/L(敏感度：73.60%；特異性：88.70%)。在訓(xùn)練標本的基礎(chǔ)上,建立以病程(X1)、HbA1c(X2)、高血壓(X3)、CysC(X4)、eGFR (X5)、ApoA1/ApoB (X6)為自變量,NDR、DR為因變量的判別模型,其Fisher判別函數(shù)為：原分類(NDR) =-18.365+0.461X1+2.670X2+6.505X3+1.990X4+2.331X5+3.527X6;原分類(DR) =-29.628+1.553X1+3.600X2+8.481X3+3.185X4+3.249X5+2.716X6;判斷函數(shù)值原分類(NDR)原分類(DR)判斷為NDR,反之判為DR。該判別函數(shù)正確判別率為87.7%、靈敏度為80.14%、特異性為92.12%,約登指數(shù)為0.7231。應(yīng)用驗證樣本檢驗該判別模型判別效果,真實性評價結(jié)果：調(diào)整后符合率91.07%,靈敏度86.67%、特異性94.74%、約登指數(shù)0.8140；可靠性檢驗結(jié)果：McNemar檢驗結(jié)果P=0.687,兩種判別(判別模型和FFA)的吻合系數(shù)K=0.820。結(jié)論：CysC對DR及嚴重DR預(yù)測能力中等,其預(yù)測嚴重DR的能力優(yōu)于DR�；谔悄虿〔〕�、HbA1c、高血壓、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB的預(yù)測模型具有較好地DR判別效果。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病視網(wǎng)膜病變 2型糖尿病 患病率 認知度 胱抑素C 糖尿病視網(wǎng)膜病變 2型糖尿病 估計腎小球率過濾 載脂蛋白Al/載脂蛋白B 胱抑素C 糖尿病視網(wǎng)膜病變 2型糖尿病 預(yù)測模型
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R587.2;R774.1
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• ABSTRACT14-21
• 符號說明21-23
• 第一部分 住院2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率及認知度調(diào)查23-41
• 前言23-25
• 研究對象與方法25-28
• 結(jié)果28-32
• 討論32-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻38-41
• 第二部分 胱抑素C是2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素和預(yù)測因子41-80
• 前言41-43
• 研究對象與方法43-45
• 結(jié)果45-54
• 討論54-66
• 結(jié)論66-67
• 參考文獻67-80
• 第三部分 胱抑素C對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)測價值80-106
• 前言80-82
• 研究對象與方法82-83
• 結(jié)果83-94
• 討論94-101
• 結(jié)論101-102
• 參考文獻102-106
• 綜述106-116
• 參考文獻112-116
• 附錄116-123
• 致謝123-124
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況124-125
• 英文論文一125-142
• 英文論文二142-154
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表154

【共引文獻】

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  本文關(guān)鍵詞：胱抑素C對2型糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測價值研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：402308