本文關(guān)鍵詞：APE1及化療相關(guān)標(biāo)志物在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景肺癌在全球來說,都是發(fā)病率最高的惡性腫瘤,在因癌癥而死亡人群中長期位居首位。肺癌病例中按病理類型分類約有80%為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),超過70%的非小細(xì)胞肺癌在診斷時病情已經(jīng)到了晚期(如:局部晚期轉(zhuǎn)移的IIIB期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IV期),沒有手術(shù)切除的機(jī)會,該部分病人通常預(yù)后較差。當(dāng)前在臨床中治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是含鉑雙藥的組合方案。雖然這些組合方案顯示了良好的效果,但有效率僅為30%~40%,5年生存率不到15%。所以,迫切需要探尋到潛在預(yù)測化療療效和預(yù)后的標(biāo)志物,來制定個體化療。藥物耐藥不僅是致使化療療效差的主要原因,也通常與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。DNA修復(fù)基因的活性通常會影響鉑類藥物的治療反應(yīng),有研究報(bào)道,DNA修復(fù)能力(DNA repair capacity,DRC)越高的患者更容易化療藥物耐藥。在堿基切除修復(fù)途徑中,APE1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1)是主要的限速酶,在DNA修復(fù)和氧化還原中發(fā)揮重要作用。一些研究表明,APE1在許多人類腫瘤中表達(dá),并且APE1高表達(dá)往往預(yù)示不良的預(yù)后,但APE1表達(dá)與晚期NSCLC一線含鉑化療之間的關(guān)系還未見報(bào)道。ERCC1(excision repair cross complementing 1)和BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)是核苷酸切除修復(fù)(NER)途徑的重要酶,是預(yù)測非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的潛在標(biāo)志物,然而,早先的回顧性和前瞻性研究表明,ERCC1和/或BRCA1表達(dá)在預(yù)測NSCLC鉑類治療敏感性方面結(jié)果不總是一致,有待進(jìn)一步證實(shí)。不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果給我們提示,在治療NSCLC中鉑類起著不可替代的作用,因此,我們需要找到新的且對鉑類藥物敏感性的預(yù)測更精準(zhǔn)的腫瘤標(biāo)志物,希望通過標(biāo)志物判斷鉑類療效,選擇化療方案,以實(shí)現(xiàn)晚期NSCLC的個體化化療。紫杉醇,不僅單獨(dú)或者與順鉑或卡鉑組合,被廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療。多項(xiàng)研究表明,TUBB3高表達(dá)預(yù)示著含紫杉醇化療的晚期NSCLC預(yù)后不良。BRCA1被認(rèn)為可預(yù)測鉑類和紫杉醇的敏感性,研究認(rèn)為BRCA1低表達(dá)患者對鉑類敏感但是紫杉醇耐藥。人們普遍認(rèn)為,根據(jù)化療敏感性選擇有效的藥物進(jìn)行治療,可顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存和生活質(zhì)量。因此,在本研究中,我們的免疫組織化學(xué)分析了組織中ape1、brca1、ercc1和tubb3蛋白表達(dá)和晚期nsclc治療反應(yīng)、無疾病進(jìn)展時間以及總生存時間的關(guān)系。研究目的本研究旨在探討ape1、brca1、ercc1和tubb3表達(dá)與晚期nsclc一線含鉑雙藥化療方案的化療反應(yīng)率以及預(yù)后的關(guān)系,并從細(xì)胞水平驗(yàn)證ape1對肺腺癌a549細(xì)胞順鉑、紫杉醇、吉西他濱藥物敏感性的作用。研究內(nèi)容和方法1.ape1、brca1、ercc1和tubb3表達(dá)與晚期nsclc一線含鉑化療方案預(yù)后的關(guān)系收集晚期nsclc患者的完整臨床病歷資料以及病理標(biāo)本,免疫組織化學(xué)分析組織中ape1、brca1、ercc1和tubb3蛋白表達(dá)和晚期nsclc治療反應(yīng)、無疾病進(jìn)展時間以及總生存時間的關(guān)系。2.ape1表達(dá)水平對肺腺癌a549細(xì)胞順鉑、紫杉醇、吉西他濱敏感性的影響不同劑量順鉑、紫杉醇、吉西他濱處理ape1-sirna及scramble-sirna轉(zhuǎn)染的肺腺癌a549細(xì)胞,westemblot檢測ape1蛋白表達(dá),mtt法檢測其存活率的改變,annexinv/pi法檢測細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果1.一線含鉑化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中,ercc1陰性與陽性的患者比較,化療反應(yīng)率更高,而且中位無病生存時間及中位生存時間都更長(p0.05),ape1陰性的患者,化療療效顯著高于ape1陽性患者(p=0.002),ape1陰性患者中位無病生存期顯著高于ape1陽性患者(p=0.016),但總生存期無顯著性差異(p=0.263)。ape1/ercc1均表達(dá)陰性患者的化療療效、中位無病生存期及中位生存期均顯著優(yōu)于ape1/ercc1均表達(dá)陽性患者(p0.01)。2.分層分析:136例晚期非小細(xì)胞肺癌一線鉑+紫杉醇化療的患者中,ape1、ercc1、tubb3陰性的患者化療療效顯著高于ape1、ercc1、tubb3陽性的患者。ercc1表達(dá)陰性患者的中位無病生存期(p=0.016)及中位生存期(p=0.030)均顯著優(yōu)于ercc1表達(dá)陽性患者,ape1陰性患者中位無病生存期顯著高于ape1陽性患者(p=0.004),但總生存期無顯著性差異。多變量分析顯示,ape1與ercc1是無病生存期(hr:2.07;p=0.004和hr:1.66;p=0.016)及總生存期(hr:1.99;p=0.008和hr:1.64;P=0.040)的獨(dú)立預(yù)后因素。而且,APE1/ERCC1、APE1/TUBB3均表達(dá)陰性患者的化療療效、中位無病生存期及中位生存期均顯著優(yōu)于兩者均陽性患者。3.APE1-siRNA阻斷A549細(xì)胞APE1的基因表達(dá)后,可顯著提高A549細(xì)胞對順鉑和紫杉醇的藥物敏感性。結(jié)論1.APE1可作為新的化療預(yù)測標(biāo)志物,預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌一線含鉑方案或鉑+紫杉醇方案化療療效,并且是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo);2.ERCC1可預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌一線含鉑方案或鉑+紫杉醇方案化療療效及預(yù)后;TUBB3可預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌一線鉑+紫杉醇方案化療療效;3.APE1/ERCC1均表達(dá)陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的化療療效、中位無病生存期及中位生存期均顯著優(yōu)于APE1/ERCC1均表達(dá)陽性患者;4.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),敲低APE1可顯著提高A549細(xì)胞對順鉑和紫杉醇的藥物敏感性。
【關(guān)鍵詞】：晚期非小細(xì)胞肺癌 APE1 ERCC1 BRCA1 TUBB3 多藥耐藥 個體化療
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-20
• 第二章 晚期非小細(xì)胞肺癌APE1、BRCA1、ERCC1、TUBB3表達(dá)與臨床特征的關(guān)系研究20-54
• 2.1 材料與方法20-25
• 2.2 結(jié)果25-48
• 2.3 討論48-54
• 第三章 敲低APE1增加肺腺癌細(xì)胞株A549化療藥物敏感性的初步研究54-73
• 3.1 材料與方法54-64
• 3.2 結(jié)果64-70
• 3.3 討論70-73
• 全文結(jié)論73-74
• 參考文獻(xiàn)74-87
• 文獻(xiàn)綜述 非小細(xì)胞肺癌個體化化療研究進(jìn)展87-102
• 參考文獻(xiàn)94-102
• 附件 1102-104
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文104-105
• 致謝105

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本文編號：398348