代謝過(guò)程的重編程是腫瘤的重要特征之一,它對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展影響重大。有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞代謝重編程的重要表現(xiàn),指即使在氧氣充足的條件下,腫瘤細(xì)胞仍然傾向于利用葡萄糖酵解代謝途徑,而非氧化磷酸化的現(xiàn)象。由于有氧糖酵解現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞中的線(xiàn)粒體最初被認(rèn)識(shí)是功能缺失的,然而后來(lái)的研究表明線(xiàn)粒體在能量供應(yīng)、合成代謝以及信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)程中仍然發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解和氧化磷酸化之間存在代謝轉(zhuǎn)換,但控制二者轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制仍不清楚。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解過(guò)程的限速酶之一,它在正常細(xì)胞中主要以PKM1的形式表達(dá),而在腫瘤中主要以PKM2的形式表達(dá)。PKM1可以形成穩(wěn)定的具有很高酶活性的四聚體,而腫瘤細(xì)胞中PKM2更多以低酶活性的二聚體形式存在,從而累積糖酵解上游中間產(chǎn)物進(jìn)入合成代謝途徑,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。除了調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程,PKM2還可以進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控CCND1和MYC等基因的轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)腫瘤的增殖。因此,PKM2可以從糖酵解以及非糖酵解兩個(gè)層面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。本論文研究發(fā)現(xiàn)PKM2通過(guò)與線(xiàn)粒體融合蛋白MFN2相互作用促進(jìn)線(xiàn)粒體融合及氧化磷酸化,并抑制糖酵解。m TOR...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖代謝過(guò)程(VanderHeidenetal.,2009)

第1章前言31.3.1.3腫瘤細(xì)胞選擇有氧糖酵解的原因通過(guò)有氧糖酵解分解一分子葡萄糖生成乳酸只能產(chǎn)生2分子ATP，而通過(guò)氧化磷酸化完全氧化分解一分子葡萄糖可以產(chǎn)生36分子ATP(Lehninger,2013)。那么腫瘤細(xì)胞為什么會(huì)選擇這樣的低效供能方式呢？圖1.1正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)....

圖1.2PKM2的酶活性調(diào)控機(jī)制(Wongetal.,2015)

形式存在。酶活性分析結(jié)果顯示四聚體形式的PKM2對(duì)其底物PEP具有較高的親和力（Km，0.03mM），而二聚體形式的PKM2對(duì)PEP的親和程度很低（Km，0.46mM）(Mazureketal.,2005)。在腫瘤細(xì)胞中PKM2主要以低酶活性的二聚體形式存在，低酶活性的PKM2可....

圖1.3PKM2入核調(diào)控基因表達(dá)(YangandLu,2015)

Ｏ煊?GF信號(hào)入核的PKM2可以磷酸化組蛋白H3第11位的蘇氨酸殘基從而使得組蛋白去乙�；窰DAC3脫離與MYC和CCND1基因啟動(dòng)子的結(jié)合并引起組蛋白H3第9位的賴(lài)氨酸殘基乙�；�，PKM2介導(dǎo)的組蛋白H3磷酸化對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖以及成瘤能力都有重要作用(Lu,2012;Yan....

圖1.4PKM2基因表達(dá)調(diào)控(YangandLu,2015)

ponseelements）結(jié)合招募p300從而增強(qiáng)HIFα靶基因的表達(dá)(Luoetal.,2011)。HIF1α的靶基因包括GLUT1和LDHA，GLUT1可以轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，二者表達(dá)量的增高都可以增強(qiáng)有氧糖酵解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。1.3.2.....

本文編號(hào)：3969035