癌癥/腫瘤是威脅人類身體健康的重大疾病。腫瘤成像或治療通過將造影劑或藥物靶向轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織中,實(shí)現(xiàn)腫瘤成像或是消除腫瘤細(xì)胞的目的。細(xì)胞穿膜肽(CPPs)具有無細(xì)胞毒性、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率高、可修飾等特點(diǎn),在基因編輯、再生醫(yī)學(xué)、腫瘤成像與治療、細(xì)胞調(diào)控、藥物輸送、納米器件輸送等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用�；|(zhì)金屬蛋白酶2/9(MMP-2/9)在腫瘤組織中高表達(dá)。將CPPs與CPPs抑制肽段用可被MMP-2/9選擇性識(shí)別、水解的序列連接,形成可被MMP-2/9激活的可激活細(xì)胞穿膜肽(ACPPs),實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的靶向給藥。分子動(dòng)力學(xué)模擬(MD)可用于獲得分子的結(jié)構(gòu)信息和動(dòng)力學(xué)特征,以及探索分子間的相互作用機(jī)制,是研究蛋白質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系、蛋白質(zhì)與底物選擇性識(shí)別以及瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)過程的有效手段。傘形取樣通過增強(qiáng)對(duì)體系的采樣,實(shí)現(xiàn)對(duì)自由能較為準(zhǔn)確的計(jì)算。因此本文將綜合運(yùn)用MD和傘形取樣方法來研究ACPPs的構(gòu)效關(guān)系、MMP-2對(duì)底物肽選擇性識(shí)別機(jī)制和CPPs跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。在本論文中,首先運(yùn)用I-TASSER方法及MD預(yù)測(cè)ACPPs的最大概率結(jié)構(gòu),并通過圓二色譜實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。隨后對(duì)比了 ACPPs及CPPs的跨膜動(dòng)力學(xué)過...

【文章頁數(shù)】：138 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１?ＡＣＰＰｓ的示意圖Ｗ

．．．｜?ｐｏｌｙｃａｔｉｏｎ?（ｐａｙｌｏａｄ??，＋＋＋＋＋…ｙ?ｌｆ?ｐｒｏｔｅａｓｅ?ｑ?Ｊ??ｉｓ?ｐｒｅｓｅｎｔ??Ｕｐｔａｋｅ?ｏｆ?ｉｎｔａｃｔ?ｐｏｌｙｃａｔｉｏｎ?ｙ??ｓｕｂｓｔｒａｔｅ?ｌａｒｇｅｌｙ?＿??ｂｌｏｃｋｅｄ?＾??ｃｙｔｏｓｏｌ?＾?＼?＾....

圖１．４?（ａ）?ＭＭＰ－２酶原與ＭＭＰ－２組織抑制劑（ＴＩＭＰ－２）的復(fù)合結(jié)構(gòu)［１８〗

第一章研究背景與文獻(xiàn)綜述??ｎＷｏＭＭＰｄ和ＭＭＰ－９含有膠原蛋白結(jié)合域，參與對(duì)膠原蛋白的結(jié)合。血紅素??結(jié)合蛋白樣結(jié)構(gòu)域含有四葉（３螺旋槳結(jié)構(gòu)，其是ＭＭＰｓ組織抑制劑（ＴＩＭＰ）的??結(jié)合位點(diǎn)，特別是第三葉和第四葉是ＴＩＭＰ－２的結(jié)合位點(diǎn)［１８］。??ａ?ｍｍｐ－２?＾?ｂ??....

圖１．５?（ａ）?ＭＭＰ－２催化域與磺胺－異羥肟酸類抑制劑的結(jié)合示意圖｜３６１

＞?ｙ?４?＃博士研究生畢業(yè)論文??中ＴＩＭＰ－２是ＭＭＰ－２的特異性組織抑制劑。ＴＩＭＰ－２抑制ＭＭＰ－２的分子機(jī)制與??前肽結(jié)構(gòu)域抑制ＭＭＰ－２的分子機(jī)制類似，都是通過半胱氨酸Ｃｙｓ與催化鋅離子??結(jié)合，競(jìng)爭性地抑制底物與催化Ｚｎ２＋的結(jié)合。因此ＭＭＰ－２活性在體內(nèi)以復(fù)雜的?....

圖１．６?（ａ）底物－蛋白酶相互作用命名法［３９］

第一章研究背景與文獻(xiàn)綜述??的底物選擇性，以設(shè)計(jì)出特異性更高的底物。研究表明ＭＭＰ－２對(duì)底物肽的剪切??位點(diǎn)位于Ｐ１－Ｐ１’的肽鍵（圖１．６）?［３９］。在天然底物中，ＭＭＰ－２在Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、??Ｐｌ’、Ｐ２’、Ｐ’位點(diǎn)分別對(duì)Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ表....

本文編號(hào)：3924829