背景與目的:原發(fā)性肝癌是全球范圍最常見且最難治療的惡性腫瘤之一,其中肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)占85%⁹0%以上。肝癌起病隱匿,早期診斷較難,且增殖迅速,對常規(guī)放化療治療手段不敏感,術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,而具體的機(jī)制尚不明確。因此,深入研究肝癌發(fā)生、發(fā)展、耐藥、復(fù)發(fā)等表型背后的分子機(jī)制,尋找關(guān)鍵性分子靶點(diǎn),有助于實(shí)現(xiàn)肝癌患者的早期篩查、早期診斷、精準(zhǔn)醫(yī)療,具有重大轉(zhuǎn)化意義,是肝癌基礎(chǔ)研究領(lǐng)域亟待解決的核心科學(xué)問題。目前認(rèn)為,腫瘤的惡性增殖,主要?dú)w因?yàn)橐幌盗挟惓５幕虮磉_(dá)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。異常激活的Hedgehog(Hh)信號通路在肝癌的惡性增殖過程中起著重要作用,Hh信號活化后,轉(zhuǎn)錄因子GLI2與靶基因啟動子區(qū)域的GBS(GLI binding site,GLI結(jié)合位點(diǎn))序列5’-GACCACCCA-3’結(jié)合,激活下游Hh靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。目前的研究發(fā)現(xiàn),許多Hh靶基因與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān),如FOXM1、N-Myc、Cyclin D1、Cyclin D2、Cyclin E等,從而介導(dǎo)了Hh信號對有絲分裂和細(xì)胞增殖的調(diào)控...

【文章頁數(shù)】：142 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1Hedgehog信號通路參與正常組織器官發(fā)育及促進(jìn)腫瘤生長(Ref:BarakatM,etal.TrendsMolMed,2010;16:337-348.)

第1章引言2橫紋肌肉瘤[14]的概率明顯增加。Hh通路異�；罨�，在不同腫瘤中發(fā)揮著不同的角色[15]，具體分為3類（圖1.1），①與某些腫瘤的發(fā)生和維持相關(guān)（如成神經(jīng)管細(xì)胞瘤[16,17]、基底細(xì)胞癌[18-21]、橫紋肌肉瘤）；②Hh靶基因表達(dá)失調(diào)，暫不參與某些腫瘤的發(fā)生，但參....

圖1.2經(jīng)典Hedgehog信號通路激活模式

第1章引言3配體缺失時(shí)，信號通路失活，PTCH通過催化作用抑制跨膜蛋白Smo活性，GLI以阻遏形式入核，從而關(guān)閉靶基因轉(zhuǎn)錄；當(dāng)Hh配體異常表達(dá)時(shí)，配體與靶細(xì)胞膜上的十二次跨膜蛋白PTCH受體結(jié)合[38-40]，從而解除對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smo的抑制，激活Hh信號通路下游的轉(zhuǎn)錄因子GL....

圖2.1尋找Hedgehog通路下游靶基因：A.Venn圖：使用GANT61及Cyclopamine處理HCC-LM3細(xì)胞后，得到表達(dá)下調(diào)的基因集，并與細(xì)胞周期和有絲分裂相關(guān)的基因集做交集，得到18個(gè)目標(biāo)基因；B.熱圖：將這18個(gè)基因以熱圖形式展示

第2章TPX2是Hedgehog信號通路的下游靶基因32圖2.1尋找Hedgehog通路下游靶基因：A.Venn圖：使用GANT61及Cyclopamine處理HCC-LM3細(xì)胞后，得到表達(dá)下調(diào)的基因集，并與細(xì)胞周期和有絲分裂相關(guān)的基因集做交集，得到18個(gè)目標(biāo)基因；B.熱圖：將這....

圖2.2TPX2表達(dá)受到Hh信號通路調(diào)控

第2章TPX2是Hedgehog信號通路的下游靶基因34圖2.2TPX2表達(dá)受到Hh信號通路調(diào)控。A,B.使用不同濃度梯度（0~20μmol/L）的GANT61（A）和Cyclopamine（B）處理Hep3B細(xì)胞48h，使用Real-timePCR檢測TPX2、FOXM1、PT....

本文編號：3918687