研究背景在過去的幾十年中,肥胖已成為全世界的主要流行疾病之一,尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家。肥胖被定義為脂肪的異常或過度積聚,與糖尿病、心血管疾病和某些類型的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。脂質(zhì)代謝紊亂是引起肥胖相關(guān)合并癥的根本原因。在肥胖和2型糖尿病中,心肌細(xì)胞中飽和脂肪酸如棕櫚酸(palmitic acid,PA)的過量積累可導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡,這種心臟損害稱為脂毒性心肌病。活性氧(Reactive oxygen species,ROS)是細(xì)胞有氧代謝的產(chǎn)物,也是許多信號(hào)通路中的關(guān)鍵第二信使。正常機(jī)體狀態(tài)下,ROS的產(chǎn)生與清除能夠維持一定平衡。然而,在某些病理?xiàng)l件下,由于在線粒體中FA的氧化不充分導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生大量ROS,進(jìn)而對(duì)細(xì)胞大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA造成直接或間接損害,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及組織損傷,最終導(dǎo)致脂毒性心肌病的發(fā)生。自噬是真核細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)及功能失調(diào)的細(xì)胞器通過溶酶體降解的過程,也是一個(gè)非選擇性攝取營(yíng)養(yǎng)的適應(yīng)性反應(yīng)過程。自噬在基礎(chǔ)條件下維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),并在調(diào)節(jié)應(yīng)激過程中的細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)中起著不可或缺的作用。盡管自噬與心血管疾病的調(diào)節(jié)有關(guān),但在PA誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞脂毒性過程中,自噬在...

【文章頁(yè)數(shù)】：164 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１?ＰＡ引起ＮＲＣＭｓ脂毒性??Ａ：０－４０〇ｎＭ?ＰＡ?刺激?ＮＲＣＭｓ?６ｈ?促進(jìn)?ＲＯＳ?產(chǎn)生；＊＊Ｐ＜０．０１，＊＊＊?

ｃ?■）〇〇？?－－－＿——ａ???＾?１００ｊｊＭ??????＾?，００?廠＾＾ｆ?二?ＧＡＰＤＨ?一雜??０?８０－?３０〇ｍＭ??？?４００ｐＭ?ｏ?１－＊１?￣??＾?＾?Ｉ?十??１?４〇－?ｉ＾１０＇?＇??＞??？??????，??〇?０．５－?－??°?０?８ｈ?....

圖３?ＣＴＲＰ９能夠促進(jìn)ＮＲＣＭｓ細(xì)胞自噬流??Ａ－Ｄ：?Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔｔｉｎｇ?檢測(cè)?２ｕｇ／ｍｌ?ＣＴＲＰ９?干預(yù)?ＮＲＣＭｓ?不同時(shí)間后?ＬＣ３?ＩＩ?／?Ｉ、Ｐ６２??

ｈ??Ｅ??ＧＦＰ?ｍＲＦＰ?Ｏｖｅｒｌａｙ??■?■■?Ｆ??＾３，?．．．．」＿．??丨?ＬＣ３?ｎ??ｔｏｎ?ｔ＜?ｆＲ＇，＜，?＊＊?ＩＢＰ＊？＊ＩＵＩ?ｌｌａｆ??ｅ?？?Ａｕｔｏｐｒ＜ａｇｏ？ｏｎ？？?一?Ｈ??〇?Ａｕｔｏ？）ｒｓｏｓｏｍａｓ?￣?▲??＂ｉ?－?ｉ....

圖４?ＣＴＲＰ９能改善ＰＡ誘導(dǎo)的ＮＲＣＭｓ自噬障礙??Ａ－Ｃ：?２ｕｇ／ｍｌＣＴＲＰ９?預(yù)處理?６ｈ?后，不同濃度?ＰＡ?刺激?ＮＲＣＭｓ２４ｈ

Ｉ?１?１?１?１?１—??ＰＡ?０?０?２００ｊｉＭ?２００ｊｉＭ?４００（ｉＭ?４００ｊｉＭ?ｐａ?ｏ?ｏ?２〇ｏ？ｍ?２〇ｏ＾ｍ?？ｏ〇ｉｍ?４〇〇ｔ？ｉ?ｐａ?ｏ?ｏ?２〇〇ｔＭ?２〇〇ｉＡｉ?４〇〇ｉＡｉ?４〇〇ｉ＊ｉ??ｇＣＴＲＰ９?＿?＋?—?＋?—?＋?９ＣＴＲＰ....

圖１?ＣＴＲＰ９敲基因模型的構(gòu)建??Ａ：通過ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９技術(shù)構(gòu)建ＣＴＲＰ９Ｋ０小鼠的策略示意圖

?山東大學(xué)博士學(xué)位論文???附圖??Ａ?Ｂ??ＷＴＣＣ－Ｔ＾ＣＡ＜＾ＴＧＣＣＧＴ＜＞ｍＧＡＡＣＡＣＡＴＧ＾??＼ＰＡＭ?Ｔ？９ｅｌ２?Ｚ??ＣＴＲＰ９?ＷＰ?４３?ｋＤａ??姍響齡?＾?＾?Ｔｕｂｕｌｉｎ?？■？?ｍｒｎｍ?５５?ｋＤａ??ＷＴ?ＫＯ?Ｈｅａｒｔ??ｃａｔｃｃａｇ....

本文編號(hào)：3896026