本文關(guān)鍵詞：蛋白激酶D在糖尿病心肌病中的作用及分子機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是一種與糖尿病相關(guān)的心肌結(jié)構(gòu)改變及功能異常,通常表現(xiàn)為進行性左室肥厚及舒張和／或收縮功能障礙,其病理特點為心肌細胞肥大、凋亡,微血管病變及間質(zhì)纖維化等。1972年Rubler等首次提出糖尿病心肌病這一概念,近40余年來,國內(nèi)外學者在此領(lǐng)域中進行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究,證實DCM是糖尿病患者高心力衰竭發(fā)生率和高死亡率的主要原因。DCM作為糖尿病獨立的并發(fā)癥目前已被肯定,并逐漸被臨床醫(yī)生和流行病專家所重視。DCM的發(fā)病機制非常復雜,涉及到代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應、自主神經(jīng)功能紊亂、胰島素抵抗等,其具體的發(fā)生機制仍不明確。糖尿病患者體內(nèi)存在諸如高血糖、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活、脂質(zhì)代謝障礙等多種可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)的因素,且有報道糖尿病病人心肌細胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹,體積增大,提示糖尿病病人的心肌細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可能出現(xiàn)功能紊亂,ERS介導的細胞凋亡可能在DCM的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。蛋白激酶D (protein kinase D, PKD)是從蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)家族中獨立出來的一類特殊的蛋白激酶家族,屬于作為Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶家族成員。PKD家族包含三個亞型PKD1, PKD2, PKD3,通常所說的PKD即指的是PKDl。PKD參與多種細胞生物學反應,包括：信號轉(zhuǎn)導、核膜轉(zhuǎn)位、蛋白運輸、細胞的增殖、肥大、遷移、分化以及調(diào)亡等。PKD在心血管系統(tǒng)的很多方面都發(fā)揮重要作用,例如PKD可以使肌鈣蛋白Ⅰ磷酸化,同時降低肌絲Ca2+的敏感性,調(diào)節(jié)肌絲的功能；心臟持續(xù)高表達活化PKD的轉(zhuǎn)基因大鼠心肌肥厚顯著,且最終引起心室壁變薄,心腔擴大,心功能惡化,證實了PKD活性增加足以引起失代償性心肌重構(gòu)。糖尿病患者體內(nèi)存在多種可以激活PKD的因素,包括代謝異常、氧化應激、神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活等。體外研究顯示,飽和脂肪酸和高糖共培養(yǎng)可誘導心肌細胞PKD的活化,體內(nèi)實驗也證實在鏈脲佐菌素誘導的急性血糖升高大鼠模型中存在心肌細胞PKD的激活,且參與調(diào)控心肌細胞脂蛋白脂酶的分泌。然而,PKD是否參與糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展目前尚未見報道。現(xiàn)已證實,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)在糖尿病病人具有心肌保護作用。RENAAL和LIFE研究均顯示氯沙坦可顯著降低糖尿病患者新發(fā)心力衰竭的住院率。另一臨床研究結(jié)果顯示厄貝沙坦可顯著降低2型糖尿病病人充血性心力衰竭的發(fā)生率。此外,替米沙坦可顯著改善糖尿病患者的左室舒張功能。以往的研究提示ARB具有改善糖尿病心肌損害的功能,包括抑制心肌間質(zhì)纖維化、減少心肌細胞凋亡、抑制Ca2+信號通路等。然而,ARB改善糖尿病心肌重構(gòu)和心功能障礙的作用機制尚不明確。因此,本研究采用高脂喂養(yǎng)+小劑量鏈脲佐菌素腹腔注射的方法建立2型糖尿病大鼠模型,探討厄貝沙坦改善糖尿病心肌病的作用及其可能機制。研究目的1.建立2型DCM大鼠模型,探討PKD及ERS在糖尿病心肌損害中的作用；2.明確厄貝沙坦改善DCM的作用,探討其心肌保護作用是否通過PKD及ERS信號通路介導。研究方法1.2型糖尿病大鼠動物模型的建立60只體重120-140g(約5周齡)的雄性SD大鼠,適應性喂養(yǎng)1周后隨機分為5組：對照組(Control)、糖尿病組(DM組)、糖尿病+厄貝沙坦15mg/kg組(DM+Irb-15組)、糖尿病+厄貝沙坦30mg/kg組(DM+Irb-30組)和糖尿病+厄貝沙坦45mg/kg組(DM+Irb-45組)。Control組大鼠喂以基礎(chǔ)飼料,其余四組大鼠喂以高糖高脂高熱量飼料。4周后行腹腔葡萄糖耐量試驗(IPGTT)和腹腔胰島素耐量試驗(IPITT),對于高脂喂養(yǎng)大鼠出現(xiàn)胰島素抵抗者給予一次性腹腔注射STZ 35mg/kg。STZ注射8周后,DM+Irb-15組.DM+Irb-30組和DM+Irb-45組分別給予厄貝沙坦15 mg/kg/day,30 mg/kg/day和45 mg/kg/day灌胃。給藥8周后處死大鼠,留取標本。2.血清學指標檢測于實驗結(jié)束前,大鼠禁食禁水12小時,收集外周靜脈血,分離血清,行血清學指標檢測。檢測空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)及空腹胰島素(FINS)水平,計算胰島素敏感指數(shù)(ISI),ISI=1n(FBG×FINS)-1。3.血壓和心率的測量大鼠處死前,利用大鼠尾動脈血壓測量儀測量大鼠尾動脈收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MBP)和心率(HR),每只大鼠測量3次取平均值。4.超聲心動圖檢測大鼠處死前,行經(jīng)胸心臟彩超檢查,采用二維、M超、脈沖多普勒和組織多普勒超聲成像技術(shù)評價大鼠左室舒張及收縮功能。5.組織形態(tài)學分析收集各組大鼠心臟,制備石蠟切片,進行HE、Masson及天狼猩紅染色,分別顯示心臟的大體形態(tài)結(jié)構(gòu)和心肌內(nèi)膠原的含量。應用免疫組織化學染色,觀察心肌組織內(nèi)GRP78、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的分布及表達情況。6.心肌細胞凋亡的檢測利用TUNEL法檢測各組大鼠左室心肌組織的凋亡水平。7.Western blot檢測取各組大鼠左室心肌組織,提取蛋白,利用Western blot檢測心肌組織內(nèi)PKD、p-PKD、GRP78、Cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和p-actin的蛋白表達水平。8.統(tǒng)計學分析應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù),連續(xù)變量以均數(shù)±標準差(Mean±SD)表示,以p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果1.厄貝沙坦對2型糖尿病大鼠血壓及代謝指標的影響與Contr ol組相比,DM組大鼠FBG、TG、TCNFINS水平明顯升高,胰島素敏感指數(shù)顯著降低(p0.05)。DM組大鼠血壓與對照組無明顯差異(p0.05)。30mg/kg和45mg/kg厄貝沙坦可顯著降低DM大鼠FINS水平(p0.05),改善DM大鼠的胰島素敏感指數(shù)(p0.05),15mg/kg厄貝沙坦干預無明顯影響。各劑量組厄貝沙坦對DM大鼠血糖、血壓及血脂水平無明顯影響(p0.05)2.厄貝沙坦改善2型糖尿病大鼠左室功能障礙與Control組相比,DM組大鼠出現(xiàn)左室舒張功能障礙,表現(xiàn)為E/A顯著降低(p0.05), E/E'顯著升高(p0.05)；同時伴有左室收縮功能的下降,表現(xiàn)為LVEF、FS顯著降低(p0.05)。30mg/kg和45mg/kg厄貝沙坦干預可顯著改善糖尿病大鼠左室舒張及收縮功能障礙(p0.05)3.厄貝沙坦改善2型糖尿病大鼠的左室重構(gòu)DM組大鼠的心臟重量／體重比值(HW/BW)較Control組顯著增加(p0.05)。DM組大鼠的心臟明顯擴大,左室室壁增厚,鏡下觀察,心肌細胞肥大,扭曲,排列紊亂,間隙增大,斷裂細胞增加。Masson及天狼猩紅染色顯示：與Control組比較,DM組大鼠的心肌間質(zhì)膠原沉積顯著增加,膠原纖維排列紊亂。免疫組織化學及western blot檢測顯示DM大鼠心肌組織Ⅰ型、Ⅲ型膠原表達顯著增加(p0.05)。TUNEL染色顯示DM組大鼠的心肌細胞凋亡率較正常大鼠明顯增加(p0.05)與未治療組相比,30mg/kg和45mg/kg厄貝沙坦顯著降低DM大鼠HW/BW(p0.05)、心肌纖維化水平及心肌細胞凋亡率(p0.05),且呈現(xiàn)劑量依賴性。4.厄貝沙坦降低2型糖尿病大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激介導的心肌細胞凋亡與Control組相比,DM組大鼠心肌組織GRP78、Cleaved caspase-3的表達水平顯著升高,Bax/Bcl-2的比值顯著增加(p0.05)。厄貝沙坦劑量依賴性的降低DM大鼠心肌組織GRP78、Cleaved caspase-3的表達水平,降低Bax/Bcl-2比值。5.厄貝沙坦抑制2型糖尿病大鼠心肌組織PKD的活化與Control組相比,DM組大鼠心肌組織中磷酸化PKD的表達顯著增加(p0.05)。厄貝沙坦劑量依賴性的降低DM大鼠心肌組織中磷酸化PKD的表達水平(p0.05)。6.糖尿病大鼠心肌纖維化及凋亡水平、左室舒張功能與PKD的活化水平顯著相關(guān)相關(guān)性分析結(jié)果顯示：DM大鼠心肌細胞凋亡率及心肌纖維化水平與PKD的磷酸化水平呈顯著的正相關(guān)(r=0.883,p0.01; r=0.946, p0.01)。DM大鼠左室E/A比值與心肌組織PKD的磷酸化水平呈顯著的負相關(guān)(r=-0.867,p0.01)。研究結(jié)論1.2型糖尿病大鼠心肌組織中磷酸化PKD表達升高,且與心肌間質(zhì)纖維化、心肌細胞凋亡水平及左室舒張功能障礙相關(guān)；2.厄貝沙坦可劑量依賴性的改善2型糖尿病大鼠的左室重構(gòu)及功能障礙；3.厄貝沙坦對DCM的心臟保護作用與其抑制心肌組織PKD和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的激活有關(guān)。研究背景糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是指排除高血壓、冠心病及其他已知心臟疾病,糖尿病患者發(fā)生心肌結(jié)構(gòu)改變及心室舒縮功能不全的特異性心肌病。DCM的主要病理變化包括心肌細胞凋亡、壞死、心肌間質(zhì)纖維化和微血管病變。近年來,越來越多的證據(jù)表明心肌細胞凋亡在DCM的發(fā)生和發(fā)展中起著不可忽視的作用。心肌細胞凋亡在DCM進程中的作用主要可以概括為：因心肌細胞不可增殖,凋亡可減少心肌細胞數(shù)量,使心肌有效收縮單位逐步減少,導致心臟收縮功能障礙；促進心肌細胞及成纖維細胞代償性增生,引起心室肥厚及心肌重構(gòu),最終導致心臟舒張功能不全。然而,DCM病程中心肌細胞凋亡的發(fā)生及調(diào)控機制目前尚不明確。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress, ERS)介導的細胞凋亡在DCM病程中發(fā)揮重要作用。ERS早期表現(xiàn)為抑制蛋白質(zhì)的翻譯和轉(zhuǎn)運,誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解(endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD),進而減少未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的積聚等,保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)及正常功能。但當應激持續(xù)存在或強度超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身處理能力時,則可啟動由C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)及caspase-12途徑介導的細胞凋亡。ERS的啟動由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜感受器所介導,其中需肌醇酶-1α (inositol-requiring kinase-1α, IRE1α)途徑被認為與細胞死亡關(guān)系最為密切。活化的IRE1α同時具有蛋白激酶及核酸內(nèi)切酶活性,可同時激活ERS相關(guān)的三條凋亡途徑。蛋白激酶D(protein kinase D, PKD)是一種新發(fā)現(xiàn)的胞漿絲/蘇氨酸蛋白激酶,屬于鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase, CAMK)家族成員。以往研究顯示PKD參與細胞凋亡的調(diào)控過程,PKD對細胞凋亡調(diào)控作用可因細胞類型和激活途徑的不同而不同,具體機制也需進一步探討。我們的前期研究顯示PKD參與DCM的發(fā)生發(fā)展過程,且PKD的活化與心肌細胞凋亡相關(guān)。多項研究表明,蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)及其下游信號通路可通過調(diào)控ERS進而參與細胞凋亡。心肌細胞中PKD的活化依賴于PKC, PKD作為PKC的主要下游分子之一,在PKC介導的細胞生物學作用中發(fā)揮重要作用。然而,PKD是否參與ERS的調(diào)控目前尚無報道。研究目的1.探討高糖對心肌細胞PKD的表達及活化的影響；2.探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激IRE1α/CHOP通路在高糖誘導的心肌細胞凋亡中的作用；3.探討PKD在高糖誘導的心肌細胞凋亡中的作用及其信號轉(zhuǎn)導機制。研究方法1.細胞培養(yǎng)以H9c2大鼠心肌細胞系為研究對象,以5.5mmol/L的正常糖培養(yǎng)基作為正常對照(control),采用33mmol/L的葡萄糖作為高糖刺激(HG),體外模擬糖尿病狀態(tài),并以5.5mmol/L的葡萄糖+27.5mmol/L的甘露醇作為高滲對照(OC),觀察高糖刺激對心肌細胞凋亡的影響。2.細胞干預設(shè)計、合成PKD-siRNA及IRE1α-siRNA,采用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染H9c2心肌細胞,分別觀察抑制PKD及IRE1α的表達對高糖誘導的心肌細胞凋亡的影響。將心肌細胞分為以下幾組進行干預：control組、HG組、HG+PKD-siRNA組、HG+1RE1α-siRNA組和HG+N.C-siRNA組。3.TUNEL染色檢測細胞凋亡采用TUNEL染色,檢測不同刺激條件下心肌細胞的凋亡情況,計算細胞凋亡率。4. Western blot檢測收集各組細胞,提取細胞蛋白,利用Western blot檢測PKD、p-PKD、GRP78、 IRE1α、CHOP、Cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2和β-actin的蛋白表達水平。5.統(tǒng)計學分析應用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù),以均數(shù)±標準差(Mean±SD)表示,以p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果1.高糖刺激誘導H9c2心肌細胞凋亡分別采用高糖培養(yǎng)心肌細胞0h、12 h、24h和48 h,并以正常糖及高滲培養(yǎng)作為對照,觀察高糖刺激對心肌細胞凋亡的影響。Western blot檢測結(jié)果顯示,與正常對照組相比,高糖刺激24 h和48 h,心肌細胞Cleaved caspase-3的表達明顯升高(p0.05), Bax/Bcl-2比值顯著增加(p0.05)；TUNEL檢測結(jié)果顯示,高糖刺激24 h和48 h,心肌細胞凋亡率顯著增加(p0.05),高滲對照組心肌細胞凋亡率與正常對照組無顯著差異(p0.05)。2.高糖刺激誘導H9c2心肌細胞PKD的活化與正常對照組相比,高糖刺激12 h、24h和48 h對心肌細胞PKD的表達無明顯影響(p0.05)；高糖刺激12 h后p-PKD的表達有所增加,但與正常對照組無顯著性差異(p0.05),高糖刺激24 h和48 h均能顯著增加心肌細胞p-PKD的蛋白表達(p0.05)；高滲培養(yǎng)12 h、24 h和48 h,心肌細胞PKD及p-PKD的蛋白表達較正常對照組均無明顯差異(p0.05)。3.抑制PKD能夠減少高糖誘導的心肌細胞凋亡應用PKD-siRN A轉(zhuǎn)染心肌細胞,并以錯亂序列小干擾RNA (N.C-siRNA)作為陰性對照,檢測各組心肌細胞的凋亡情況。、Western blot及TUNEL檢測結(jié)果顯示,與陰性對照組相比,抑制PKD可顯著降低心肌細胞CHOP、Cleaved caspase-3的表達及Bax/Bcl-2比值水平(p0.05),降低心肌細胞凋亡率(p0.05)。4.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激IRE1α/CHOP通路參與高糖誘導的心肌細胞凋亡4.1高糖刺激可誘導H9c2心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的激活Western blot檢測結(jié)果顯示,與正常對照組相比,高糖刺激24 h后,心肌細胞GRP78、IRE1α、CHOP的表達均顯著增加(p0.05)；高滲刺激24 h對心肌細胞GRP78、IRE1α、CHOP的表達均無顯著影響(p0.05)。4.2抑制IRE1 α能夠減少高糖誘導的心肌細胞凋亡以N.C-siRNA作為陰性對照,應用IRE 1α-siRNA轉(zhuǎn)染H9c2心肌細胞,觀察抑制IRE1α的表達對高糖誘導的心肌細胞凋亡的影響。Western blot及TUNEL檢測結(jié)果顯示,抑制IRE1 α可顯著下調(diào)心肌細胞Cleaved caspase-3的表達(p0.05)及Bax/Bcl-2比值水平(p0.05),降低高糖誘導的心肌細胞凋亡率(p0.05)。5.抑制PKD可下調(diào)高糖誘導的IRE1α/CHOP通路激活為研究PKD在高糖誘導激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激IRE1α/CHOP通路中的作用,我們進一步觀察了PKD-siRNA轉(zhuǎn)染H9c2心肌細胞后,高糖刺激對IRE1α/CHOP通路的影響。Western blot檢測結(jié)果顯示,與陰性對照組相比,抑制PKD可顯著降低高糖誘導增加的心肌細胞IRE1α (p0.05)及CHOP (p0.05)蛋白表達水平。研究結(jié)論1.高糖可上調(diào)心肌細胞PKD的磷酸化水平；2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激IRE1α/CHOP通路參與介導高糖誘導的心肌細胞凋亡；3.PKD基因沉默可通過下調(diào)IRE1α/CHOP信號通路,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,從而降低高糖誘導的心肌細胞凋亡。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病心肌病 厄貝沙坦 蛋白激酶D 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 蛋白激酶D 高糖 心肌細胞 需肌醇酶-1α C/EBP同源蛋白
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R587.2
【目錄】：

• 論文Ⅰ 蛋白激酶D在糖尿病心肌病中的作用及厄貝沙坦干預研究8-74
• 中文摘要8-13
• ABSTRACT13-22
• 符號說明22-24
• 前言24-27
• 1 材料與方法27-42
• 2 結(jié)果42-46
• 3 討論46-56
• 4 結(jié)論56-57
• 附表57-58
• 附圖58-68
• 參考文獻68-74
• 論文Ⅱ 蛋白激酶D在高糖誘導的心肌細胞凋亡中的作用及機制研究74-117
• 中文摘要74-78
• ABSTRACT78-83
• 符號說明83-85
• 前言85-88
• 1 材料與方法88-94
• 2 結(jié)果94-96
• 3 討論96-102
• 4 結(jié)論102-103
• 附圖103-111
• 參考文獻111-117
• 致謝117-118
• 攻讀博士學位期間的學術(shù)成果118-119
• 學位論文評閱及答辯情況表119-120
• 英文論文Ⅰ120-149
• 英文論文Ⅱ149-169

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7 周小波;缺氧/復氧誘導肥大的心肌細胞凋亡的機制研究[D];第三軍醫(yī)大學;2005年

8 馬穎艷;缺血再灌注誘導心肌細胞凋亡及NO、缺血預處理、熱休克對其不同影響與凋亡相關(guān)基因表達的實驗研究[D];第四軍醫(yī)大學;2000年

9 張鵬;乙醛脫氫酶2抑制氧化應激導致的心肌細胞凋亡及其分子機制[D];復旦大學;2010年

10 時慧琦;軟脂酸致H9c2心肌細胞凋亡的機制研究[D];第二軍醫(yī)大學;2009年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王古平;新型小分子AF-HF001抑制氧化應激誘導心肌細胞凋亡研究[D];江南大學;2015年

2 葛晨;微小RNA-214對膿毒癥小鼠心肌損傷的作用[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 馬苗苗;β3-AR對心肌細胞凋亡的影響及介導機制研究[D];石河子大學;2015年

4 王偉濤;SP600125對腦死亡大鼠心肌細胞凋亡的保護作用及其機制研究[D];鄭州大學;2015年

5 王娟;二甲基甲酰胺通過線粒體通路誘導H9c2心肌細胞凋亡的實驗研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

6 郁U，

本文編號：387558