傳統(tǒng)制劑中所含有的賦形劑,因本身不具有生物活性與功能,進(jìn)入人體后不會(huì)產(chǎn)生顯著的藥理或毒理作用。但是,現(xiàn)代納米載體藥物遞釋系統(tǒng)(nanocarrier drug delivery system,NDDS)卻依賴其聚合物藥用輔料來(lái)維持結(jié)構(gòu)的相對(duì)完整,并藉此實(shí)現(xiàn)藥物遞送與控制釋放的目的。不同于賦形劑那樣被很快從體內(nèi)清除,聚合物藥用輔料的溶蝕抑或降解是一個(gè)緩慢的過(guò)程。因此,聚合物藥用輔料及其降解產(chǎn)物在與機(jī)體的相互作用過(guò)程中可能產(chǎn)生潛在的毒性作用。闡釋聚合物輔料及其降解產(chǎn)物的體內(nèi)命運(yùn)(血漿藥動(dòng)學(xué)、生物分布、代謝和排泄等過(guò)程)具有非常重要的毒理學(xué)意義。然而,由于聚合物分子量的多分散性以及生物樣品基質(zhì)的復(fù)雜性,體內(nèi)精準(zhǔn)定量分析聚合物藥用輔料及降解產(chǎn)物十分困難。聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate,TPGS)是一種FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用于靜脈注射、口服和皮膚等給藥方式的聚合物藥用輔料。TPGS作為乳化劑、助溶劑、滲透增強(qiáng)劑和聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)化修飾劑等被廣泛應(yīng)用于納米載體的設(shè)...

【文章頁(yè)數(shù)】：163 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
縮略詞
第1章 緒論
    1.1 癌癥與納米藥物
    1.2 基于聚合物藥用輔料TPGS的納米載體
    1.3 聚合物藥用輔料的藥代動(dòng)力學(xué)
    1.4 聚合物藥用輔料體內(nèi)分析方法現(xiàn)狀
    1.5 研究目的與方案
第2章 TPGS的分子量表征及質(zhì)譜裂解規(guī)律解析
    2.1 TPGS分子量分布研究
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)方案
        2.1.2 材料與儀器
        2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.2 TPGS在四級(jí)桿碰撞室中的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)方案
        2.2.2 材料與儀器
        2.2.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.3 TPGS在離子源中的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究
        2.3.1 實(shí)驗(yàn)方案
        2.3.2 材料與儀器
        2.3.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
第3章 TPGS及其降解產(chǎn)物PEG1000 大鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究
    3.1 大鼠血漿樣品LC-MS/MS定量分析方法開(kāi)發(fā)
        3.1.1 材料與儀器
        3.1.2 溶液及樣品的配制
        3.1.3 血漿樣品前處理方法
        3.1.4 基于源內(nèi)裂解-MRM分析策略的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        3.1.5 酯酶抑制劑選擇
        3.1.6 方法考察
        3.1.7 討論
    3.2 大鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究
        3.2.1 材料與儀器
        3.2.2 溶液與樣品的配制
        3.2.3 血漿樣品前處理
        3.2.4 大鼠血漿中TPGS與降解產(chǎn)物PEG1000的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        3.2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案
        3.2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.2.7 討論
第4章 TPGS及其降解產(chǎn)物PEG1000 的組織分布研究
    4.1 大鼠組織樣品LC-MS/MS定量分析方法開(kāi)發(fā)
        4.1.1 材料與儀器
        4.1.2 溶液及樣品的配制
        4.1.3 大鼠組織樣品采集及其勻漿液樣品的制備
        4.1.4 大鼠組織勻漿液前處理
        4.1.5 大鼠組織勻漿液中TPGS與降解產(chǎn)物PEG1000 的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        4.1.6 方法考察
    4.2 大鼠組織分布研究
        4.2.1 材料與儀器
        4.2.2 溶液及樣品的配制
        4.2.3 大鼠組織勻漿液前處理
        4.2.4 大鼠組織樣品中TPGS及降解產(chǎn)物PEG1000 的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        4.2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案
        4.2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.2.7 討論
第5章 TPGS的代謝及排泄研究
    5.1 代謝產(chǎn)物鑒定及其分子量分布變化研究
        5.1.1 材料與儀器
        5.1.2 大鼠糞便勻漿液和尿液樣品前處理
        5.1.3 溶液及樣品的配制
        5.1.4 代謝產(chǎn)物鑒定及分子量分布研究LC-MS/MS檢測(cè)條件
        5.1.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案
        5.1.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        5.1.7 討論
    5.2 大鼠排泄樣品LC-MS/MS定量分析方法開(kāi)發(fā)
        5.2.1 材料與儀器
        5.2.2 溶液及樣品的配制
        5.2.3 大鼠糞便勻漿液和尿液樣品前處理
        5.2.4 大鼠尿液和糞便勻漿液中TPGS與降解產(chǎn)物PEG1000 的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        5.2.5 方法考察
    5.3 大鼠排泄研究
        5.3.1 材料與儀器
        5.3.2 溶液及樣品的配制
        5.3.3 大鼠尿液和糞便勻漿液樣品前處理
        5.3.4 大鼠尿液和糞便勻漿液樣品中TPGS及降解產(chǎn)物PEG1000的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        5.3.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案
        5.3.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        5.3.7 討論
第6章 TPGS對(duì)人細(xì)胞色素P450 酶的抑制作用研究
    6.1 探針底物對(duì)應(yīng)代謝產(chǎn)物的LC-MS/MS定量分析方法和人肝微粒體孵育體系的建立
        6.1.1 材料與儀器
        6.1.2 溶液及樣品的配制
        6.1.3 人肝微粒體孵育體系和樣品前處理
        6.1.4 探針底物代謝產(chǎn)物的LC-MS/MS檢測(cè)條件
        6.1.5 方法考察
        6.1.6 討論
    6.2 TPGS對(duì)細(xì)胞色素P450 酶的抑制作用研究
        6.2.1 材料與儀器
        6.2.2 溶液與樣品的配制
        6.2.3 孵育實(shí)驗(yàn)方案
        6.2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        6.2.5 討論
第7章 結(jié)論與展望
    7.1 結(jié)論
    7.2 展望
參考文獻(xiàn)
作者簡(jiǎn)介與科研成果
致謝



本文編號(hào)：3871350