發(fā)布時間：2023-08-26 04:30

　　金屬絡合劑和硫化氫供體藥物是新藥研發(fā)中兩個較為特殊的對象,在對這兩類化合物進行定量分析時,其特殊理化性質常導致精密度差,準確性低,定量線性范圍窄等問題;現(xiàn)有這兩類化合物的定量分析均通過較為耗時的衍生化方法實現(xiàn),且方法難以重現(xiàn)。本文為放射性核素鈾的促排劑雙酚二胺四乙酸(CBMIDA)和第三類氣體信號分子硫化氫(H₂S)建立專屬性強、靈敏度高、操作簡便、易于重現(xiàn)、樣品通量高、分析成本低的LC-MS/MS方法,并應用于其原料藥與藥物制劑的含量測定以及藥代動力學研究,為新藥申報提供技術和數據支持,也為同類型化合物的定量分析提供方法學參考。一、CBMIDA在體內外的LC-MS/MS分析方法建立及其在制劑含量測定和藥物動力學研究中的應用在使用HPLC法對金屬絡合劑進行分析時,因其能夠和分析系統(tǒng)中無處不在的金屬離子發(fā)生絡合而導致色譜峰畸形,分析精密度和準確度差,標準曲線線性范圍窄。而目前多氨羧酸類螯合劑的測定方法幾乎全部依靠測定其金屬絡合物來對絡合劑進行定量。用于絡合的金屬種類、反應溫度、pH、反應時間以及絡合物的熱力學穩(wěn)定性均對絡合物產率產生很大影響。待測物需要在較高溫度下與...

【文章頁數】：172 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
縮略詞表
第一章 緒論
    一、立題依據
    二、鈾促排劑的研究現(xiàn)狀
        (一)鈾的危害與其促排劑的研究
        (二)金屬絡合劑對分析方法的挑戰(zhàn)
    三、H₂S檢測方法研究現(xiàn)狀
        (一)H₂S的體外定量分析方法
        (二)生物樣品中H₂S的檢測方法
        (三)H₂S熒光探針研究進展
    四、本課題的研究思路
    參考文獻
第二章 CBMIDA的體外LC-MS/MS分析方法建立及制劑含量測定
    一、引言
    二、實驗部分
        (一)儀器
        (二)藥品與試劑
        (三)LC-MS/MS方法
        (四)溶液配制
        (五)方法學考察
        (六)含量測定
    三、結果與討論
        (一)LC-MS/MS條件的優(yōu)化
        (二)流動相添加劑的選擇
        (三)方法學考察
        (四)CBMIDA原料藥和凍干粉針劑中CBMIDA含量的測定
    四、本章小結
    參考文獻
第三章 CBMIDA在Beagle犬血漿中的LC-MS/MS分析方法建立及Beagle犬體內的藥代和毒代動力學研究
    一、引言
    二、實驗部分
        (一)儀器
        (二)藥品與試劑
        (三)實驗動物
        (四)Beagle犬血漿樣品前處理方法
        (五)LC-MS/MS方法
        (六)樣品配制
        (七)方法學驗證
        (八)CBMIDA在Beagle犬體內的藥代動力學研究
        (九)CBMIDA在Beagle犬體內的相伴急毒性試驗毒代動力學研究
        (十)CBMIDA在Beagle犬體內的相伴長期毒性試驗毒代動力學研究
        (十一)數據分析
    三、結果與討論
        (一)樣品前處理方法的優(yōu)化
        (二)色譜分離條件的優(yōu)化
        (三)方法學考察
        (四)CBMIDA在Beagle犬體內的藥代動力學研究
        (五)CBMIDA在Beagle犬體內的相伴急毒性試驗毒代動力學研究
        (六)CBMIDA在Beagle犬體內的相伴長期毒性試驗毒代動力學研究
    四、本章小結
    參考文獻
第四章 CBMIDA在SD大鼠血漿中的LC-MS/MS分析方法建立及SD大鼠體內的藥代動力學研究
    一、引言
    二、實驗部分
        (一)儀器
        (二)藥品與試劑
        (三)實驗動物
        (四)SD大鼠血漿樣品前處理方法
        (五)LC-MS/MS方法
        (六)樣品配制
        (七)法學驗證
        (八)SD大鼠體內CBMIDA的藥代動力學研究
    三、結果與討論
        (一)方法學考察
        (二)CBMIDA在SD大鼠體內的藥代動力學研究
    四、本章小結
    參考文獻
第五章 H₂S捕獲探針的合成、LC-MS/MS分析方法建立和性質研究
    一、引言
    二、儀器和試劑
        (一)儀器
        (二)試劑
    三、實驗部分
        (一)探針及其與H₂S反應產物的合成
        (二)探針與H₂S反應產物的檢測
        (三)探針與H₂S反應條件的優(yōu)化
        (四)探針與H₂S反應時間的選擇
        (五)探針對H₂S的選擇性研究
        (六)探針應用于H₂S定量分析的靈敏度和線性研究
    四、結果與討論
        (一)探針的合成與測定
        (二)探針與H₂S反應產物的檢測
        (三)探針與H₂S反應條件的優(yōu)化
        (四)探針對H₂S的選擇性研究
        (五)探針應用于H₂S定量分析的靈敏度和線性研究
    五、本章小結
    參考文獻
第六章 H₂S柱前衍生化LC-MS/MS檢測方法學驗證及其在硫化鈉注射液含量測定中的應用
    一、引言
    二、儀器與材料
        (一)儀器
        (二) 藥品與試劑
    三、方法與結果
        (一)LC-MS/MS方法
        (二)溶液配制
        (三)H₂S衍生化方法
        (四)方法學驗證
        (五)Na2S?9H2O原料和注射液含量測定
    四、討論
    五、本章小結
    參考文獻
第七章 H₂S在SD大鼠血漿中的LC-MS/MS分析方法建立及SD大鼠體內藥代動力學研究
    一、引言
    二、儀器與材料
        (一)儀器
        (二)藥品與試劑
        (三)實驗動物
    三、實驗部分
        (一)樣品的配制
        (二)SD大鼠血漿樣品前處理方法
        (三)LC-MS/MS方法
        (四)H₂S在SD大鼠血漿中的LC-MS/MS分析方法驗證
        (五)H₂S在SD大鼠體內的藥代動力學研究
    四、結果與討論
        (一)H₂S在SD大鼠血漿中的LC-MS/MS分析方法建立
        (二)H₂S在SD大鼠血漿中的LC-MS/MS分析方法驗證
        (三)H₂S在SD大鼠體內的藥代動力學研究
    五、本章小結
    參考文獻
全文總結及創(chuàng)新點
附錄
攻讀學位期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明
致謝



本文編號：3843958